RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORES
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RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORES. Neoplasia o Tumor. Neoformación tisular caracterizada por PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA, INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos de control normal.

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Presentation Transcript


Respuesta inmune frente a tumores

RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORES


Respuesta inmune frente a tumores

Neoplasia o Tumor

  • Neoformación tisular caracterizada por PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA, INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos de control normal.

  • Muestra falta parcial o total de organización estructural y coordinación funcional, careciendo de cualquier finalidad.


Respuesta inmune frente a tumores

Factores etiológicos

  • FISICOS

  • Radiaciones: - rayos UV

  • - radiación ionizante (rayos X, radiación atómica)

  • QUIMICOS:

  • Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida

  • Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco

  • Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos

  • Carcinógenos naturales: micotoxinas

  • Nitrosaminas y amidas: conservantes

  • Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo


Respuesta inmune frente a tumores

  • VIRICOS:

  • Virus ADN: Papovavirus

  • Virus ARN: Retrovirus

  • GENÉTICOS:

  • Mutaciones espontáneas o heredadas

  • Aneuploidias


Apoptosis y proliferaci n tisular

Apoptosis y proliferación tisular

Proliferación =

Apoptosis =

Equilibrio

Neoplasia

Proliferación =

Apoptosis

Proliferación

Apoptosis =

Neoplasia

Proliferación

Apoptosis

Neoplasia


Respuesta inmune frente a tumores

Características de la célula tumoral

  • Autosuficiencia en las señales de crecimiento

  • Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento

  • Potencial replicativo ilimitado

  • Morfología nuclear anormal

  • Pérdida de la función específica

  • Pérdida de la polaridad

  • Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad)

  • Ganancia de Ag

  • Capacidad de invadir y metastatizar


Respuesta inmune frente a tumores

Antígenos tumorales

Proteínas anormales de superficie: producto de los oncogenes mutados y de los genes supresores tumorales

Ag relacionados con virus

Ag oncofetales (Ag carcinoembrionario)

Ag de diferenciación especíiicos del tipo celular

Glicolípidos y glucoproteínas de sup. celular alterada: Ag del grupo sanguíneo

Ag específicos del tejido propio sobreexpresadas


Respuesta inmune frente a tumores

Inmunovigilancia

Mecanismo inmune de reconocimiento y destrucción de células tumorales antes de su crecimiento y multiplicación incontrolada y consecuente desarrollo de neoplasia

Escape inmunológico

Proceso de evasión por el cual las células tumorales eluden la vigilancia inmunológica.


Respuesta inmune frente a tumores

Inmunovigilancia

Inmunidad INNATA

Inmunidad ADQUIRIDA

RIC

RIH

Células NK

Macrófagos: pueden destruir tumores mediante mecanismos similares a los utilizados para destruir microbios

- Ac que median reacciones de ADCC

- Ac que fijan C´

LT CD8+


Respuesta inmune frente a tumores

Inmunovigilancia – Inmunidad Innata

Interacción de célula NK con célula target que ha perdido la expresión moléculas MHC ClaseI

Interacción de célula NK con célula sana


Respuesta inmune frente a tumores

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida

El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+ citotóxicos

TRAIL

R TRAIL

Célula

tumoral

Caspasa 8 activa

LT CD8+

citotóxico

Fas

FasL

Granzima

APOPTOSIS

Perforina

Receptor para Granzimas

CMH clase I

TCR

Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos en el contexto de moléculas MHC I


Respuesta inmune frente a tumores

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida

Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular programada por LT CD8+ citotóxicos.


Respuesta inmune frente a tumores

Escape Inmunológico

¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan de la destrucción del sistema inmune?

Producción de factores inmunosupresores (TGF-β, IL-10)

Ausencia de moléculas co-estimulatorias

Inducción de apoptosis de linfocitos T activados

Inhibición o defectos de la maquinaria de procesamiento y transporte de péptidos

Enmascaramiento antigénico: los Ag de la superficie celular pueden estar escondidos o enmascarados por moléculas del glucocáliz

Célula tumoral

LT CD8+ citotóxico

Expresión de moléculas protectoras: HLA-G

Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC


Respuesta inmune frente a tumores

Causa de neoplasia: Factores qcos, virus oncógenicos

Célula normal

Reparación del ADN adecuada

Daño al ADN

Esquema simplificado de la base molecular del cancer

Fallo en la reparación del ADN

Activación de oncogenes promotores del crecimiento

Inactivación de genes supresores tumorales

Alteración de genes que regulan la apoptosis

Mutaciones en el genoma de las células somáticas

Proliferación celular no regulada

Apoptosis disminuida

Expansión clonal

Escape Inmune

Mutaciones adicionales

Progresión del tumor

Invasión y metástasis


Respuesta inmune frente a tumores

Tumores linfoides


Respuesta inmune frente a tumores

Leucosis aviar


Respuesta inmune frente a tumores

DESCANSO


Respuesta inmune frente a tumores

INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE


Respuesta inmune frente a tumores

Tipos de injertos

  • Injerto autólogo o AUTOinjerto: de y al mismo individuo

  • Injerto singeneico o ISOinjerto: entre mellizos idénticos

  • Injerto alogeneico o ALOinjerto: entre individuos de la misma especie

  • Injerto xenogeneico o XENOinjerto: entre individuos de diferentes especies


Respuesta inmune frente a tumores

Moléculas reconocidas como extrañas por el receptor

  • Los determinantes primarios de la sobrevida de los injertos son dos grupos de Ag de superficie celular (Ag de Histocompatibilidad)

  • Glicoproteínas del grupo sanguíneo principal

  • Ag codificados por el MHC: - Moléculas HLA Clase I y II (en humanos)

  • - H-2 (en ratón)

  • - DLA (en perros)

Una de las características sobresalientes de las moléculas codificadas por el MHC es su enorme polimorfismo poblacional


Respuesta inmune frente a tumores

No rechazo

F1(AxB)

Rechazo

Injerto de piel entre ratones singénicos

Endocría A

Endocría B

No rechazo

No rechazo

Rechazo


Respuesta inmune frente a tumores

Mecanismos inmunológicos del rechazo de injertos

RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA

  • ESPECIFICIDAD

  • MEMORIA


Respuesta inmune frente a tumores

RIH

RIC

meses

horas

semanas

días

AGUDO

CRÓNICO

ACELERADO

HIPERAGUDO

Tipo de rechazo

Ac

LT CD4-LTCD8

Macrófagos

LT memoria

Ac no fijadores

de C´

LT CD4-LT CD8

Cla NK

Macrófagos

Ac-C’

Mediadores de la RI

5 ds.

Min. a hs.

2-8 sem.

6 m. / +

Tiempo de aparición

del rechazo

Reversibilidad

(con tratamiento)

NO

NO


Respuesta inmune frente a tumores

Ej: trasplante renal

Riego sanguíneo

Hemorragia

Rechazo Hiperagudo

Muerte del injerto

Mecanismo de rechazo hiperagudo

RI

Injerto

Huésped

Ac preformados (huésped) contra Ag del grupo sanguíneo y moléculas HLA del donante

TROMBOSIS


Respuesta inmune frente a tumores

  • o

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  • o

  • o

  • o

  • Mecanismos de rechazo crónico

  • Inmunes

  • Vaso sanguíneo del injerto

  • Células musculares lisas

  • Lámina elástica interna

  • LT

  • Ac

  • Ac

  • LT

  • Endotelio

  • No inmunes

  • - injuria por isquemia/ reperfusión

  • - edad del donante

  • - nefrotoxicidad por drogas


Respuesta inmune frente a tumores

= MHC I

= MHC II

= MHC I y MHC II

Enfermedad Injerto vs Huésped

RI

Huésped

Injerto

Ej. Trasplante médula ósea + tratamiento inmunosupresor

3 posibilidades

+ + +

Generación de LT citotóxicos. Ataque células nucleadas huésped

Proliferación de LT

Muerte

Enfermedad crónica

Síntesis de auto Ac

Manifestaciones muco-cutáneas

Compromiso sistémico (hígado/ ojo/ ap. gastrointestinal)

Destrucción médula ósea


Respuesta inmune frente a tumores

Apoptosis de LT activados

Generación de LT reguladores

Tolerancia al injerto

  • La tolerancia inmunológica al trasplante puede ser definida como la sobrevida a largo plazo del injerto, en ausencia de terapia inmunosupresora, en la cual el sistema inmune no desencadena una respuesta contra Ag del donante, pero se conserva la capacidad de respuesta inmune a otros Ag

  • Regulación extrínseca de la RI

  • Terapia inmunosupresora:

  • Ciclosporina, FK506, Rapamune

  • Corticoides

  • Ac monoclonales anti CD3, anti CD40, anti CD28


Respuesta inmune frente a tumores

Excepciones al rechazo de injertos alogeneicos

  • SITIOS INMUNOPRIVILEGIADOS: este concepto se originó de la capacidad que muestran ciertos sitios del organismo de aceptar trasplantes alogeneicos sin generar reacciones de rechazo.

  • córnea

  • cámara anterior del ojo

  • retina

  • testículos

  • cerebro

EL FETO ES UN

INJERTO ALOGENEICO

QUE NO ES RECHAZADO


Respuesta inmune frente a tumores

FETO

MADRE

Antígenos

Sistema Inmune

Placenta

+

Reconocimiento y destrucción

MATERNOS

PATERNOS

FETO= ALOINJERTO NO RECHAZADO


Respuesta inmune frente a tumores

¿Por qué el feto no es rechazado en el útero materno?

ÚTERO MATERNO

  • Anticuerpos bloqueantes

  • Células reguladoras

PLACENTA

  • Ausencia de expresión de moléculas MCH I

  • Expresa moléculas protectoras HLA-G

  • Se cree que “secuetra” los LT maternos

  • Secreta citoquinas TGF-beta, IL-4 e IL-10

  • Progesterona y gonadotrofina coriónica

I NMUNOSUPRESIÓN

FETO

  • PREIMPLANTACIÓN: baja expresión MHC

  • POSTIMPLANTACIÓN: alpha-fetoproteína

    fosfolípidos


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