Métabolisme des dérivés halogénés et conséquences en terme de toxicité

1. Métabolisme des dérivés halogénés et conséquences en terme de toxicité Gaillard Elodie Fonclara Elise

2. Introduction • Les dérivés halogénés sont caractérisés par leur liaison C-X qui est polarisée et qui leur confère une certaine réactivité et donc de nombreuses propriétés biologiques. • Ils sont utilisés comme anesthésiques, insecticides et pesticides... Certains sont des polluants de notre environnement.

3. Les dérivés halogénés subissent des biotransformations. Le métabolisme de ces dérivés peut conduire à la formation et à l’accumulation de molécules toxiques pour l’organisme ou permettre une élimination de ces xénobiotiques. • Est-ce le caractère halogéné qui confère aux dérivés halogénés leur toxicité pour l’organisme?

4. 1 - Présentation des dérivés halogénés 2 - Le métabolisme des dérivés halogénés: producteur de métabolites toxiques ou bioaccumulation 3 - Le métabolisme des dérivés halogénés protecteur de l’organisme

5. 1 - Présentation des dérivés halogénés

6. Structure et nomenclature • Dérivés aliphatiques: • Dérivés du méthane (CH4): chloroforme(CHCl3), Bromure de méthyle (CH3Br) • Dérivés de l’éthane (C2H6): chlorure d'éthyle (CH3-CH2Cl), Halothane (F)3C-CH(Br)(Cl)  =Trifluoromonochloromonobromoéthane

7. Dérivés du propane (C3H8): dibromo-1,2 propane CH3-CHBr-CH2Br • Dérivés du butane (C4H10): dichloro-2, 2 butane CH3-C(Cl)2-CH2-CH3

8. Dérivés alicycliques: - Hexachlorocyclohexane (HCH) Ex: isomère 13: tous les H sont axiaux ( Il existe le γ-HCH qui a un Cl en position axiale)

9. Dérivés Aromatiques:

10. Rappel des propriétés physico-chimiques • Dérivés halogénés aliphatiques: liquides mobiles, inflammables, inertes et volatils (ex:halothane utilisé comme anesthésique gazeux). • Tous les dérivés sont des composés lipophiles qui traversent facilement les téguments

11. Liaison C-X polarisée • 2 types de réactions: Hétérolytiques (SN2-EN2), Homolytiques (réactions radicalaires)

12. 2 – Le métabolisme des dérivés halogénés: producteur de métabolites toxiques ou bioaccumulation

13. Enzymes de conjugaison Oxygénases et P-450 cofacteur NADPH Modalité des biotransformations et intervention du cytochrome P450 Xénobiotiques Phase 1 (oxydative) métabolites Phase 2 (synthèse)

14. Cytochrome P450 Composés hémoprotéiques constituant une super-famille d’enzymes localisées au niveau du réticulum endoplasmique (principalement foie et rein).

15. Exemple de la production de métabolites toxiques • Déshalogénation réductive: Halothane • Déshalogénation oxydative: Chloroforme

16. Halothane : dérivé aliphatique anesthésique gazeux Déshalogénation réductive (foie, rein) en présence de NADPH voie de bioactivation ( réduction de phase I par les cytochromes P450).

17. - Le radical libre (CF3CHCl-) est capable de léser les membranes lipidiques (toxicité hépatique). - Secondairement est produit du trifluorochloroéthane (TFA) capable de se lier aux microsomes hépatiques et au glutathion, dont les stocks peuvent être altérés . Le rôle toxique de ce métabolite issu de la voie réductrice reste hypothétique

19. Chloroforme: dérivé aliphatique autrefois utilisé comme anesthésique gazeux • Déshalogénation oxydative réalisée dans le foie La transformation en phosgène est spontanée sous l’effet de la lumière

20. Formation de phosgène, puissant alkylant des macromolécules (protéines, lipides polaires). • Au niveau du foie, en intéragissant avec les macromolécules, il produit du C02, du chlore et des adduits pouvant entraîner des lésions voire la destruction cellulaire. (infiltration graisseuse, ballonisation des cellules et nécrose centrolobulaire)

21. De plus en hypoxie la déshalogénation réductive du chloroforme donne des radicaux libres (le dichlorométhylcarbène) qui peuvent léser la membrane des hépatocytes • Malgré tout, le phosgène peut être pris en charge par l’ammoniac (urée, détoxification) est donc éliminé • (! À nuancer métabolisme protecteur)

22. Exemple de bioaccumulation de xénobiotiques toxiques dans l’organisme Certains des xénobiotiques ne sont pas métabolisables car les systèmes enzymatiques ne peuvent atteindre les halogènes (gène stérique) et par conséquent s’accumulent dans l’organisme

23. Exemple du DDT(Dérivé Aromatique pesticide aujourd’hui interdit)2,2-bis(4-chlorophenyl)-1,1,1trichloroéthane Le DDT peut être métabolisé par des microorganismes en DDE qui s’accumule aussi dans les organismes

24. Source modélisation de la bioaccumulation de différents contaminants organiques Dans le réseau trophique du golfe de Gascogne Véronique Loizeau

25. La concentration en DDT et DDE augmentent selon l’âge des juvéniles signe de la bioaccumulation

26. Le DDT agirait de plus comme une hormone 40 coqs contaminés au DDT pendant 2-3 mois • Pas de mortalité mais les mâles matures ont des crêtes (caractère sexuel secondaire) trois fois plus petites que les coqs non-traités • Les organes sexuels sont environ 5 fois plus petits • Le DDT a une action semblable à celle de l’œstrogène; il agit comme une hormone H. Burlington and V. Lindeman, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 74:48-51 (1950).

27. Exemple du 13 HCH(Dérivé alicyclique utilisé comme insecticide) Effets -hépatotoxique -neurotoxique Persistance 3 ans

28. 3 - Le métabolisme des dérivés halogénés protecteur de l’organisme

29. Exemple du Y HCH ou Lindane(dérivé alicyclique) Déshydrochloration réalisée dans le foie (semblable à E2) Formation d’insaturations permet l'hydroxylation du composé et glucuronoconjugaison. Elimination en 3 mois

30. Phase 1 Phase 2

31. Phase 1 • Hydroxylation par P450 Epoxyde intermédiaire Intervention du NADPH comme cofacteur donneur de H+

32. Phase 2 • Glucuronoconjugaison L’agent est l’acide glucuronique (GA) activé en acide UDP-a-D-glucuronique (UDP-GA) À partir du glucose 1-phosphate. Intervention de l’UDP-glucuronyltransférase

33. Conclusion • Les dérivés halogénés de part leur configuration (gène stérique) s’accumulent parfois dans l’organisme générant des effets toxiques. • D’autres subissent des biotransformations (foie et rein pour la majorité) qui créent des métabolites toxiques.

34. Mais le métabolisme constitue une protection pour l’organisme en éliminant la plupart de ces dérivés. • D’autre part des molécules (alcool, nitrile, amine…) lors de leur métabolisation forment des métabolites toxiques. Ce n’est donc pas la fonction halogénée des dérivés halogénés qui est à l’origine de leur toxicité

35. Au contraire, la fonction halogène restaure parfois l'action pharmacologique de la molécule: Exemple: Le fluorphénicol résiste aux chloramphénicol acétyl-transférases bactériennes

36. Merci de votre attention