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PUMA. NOXA. INACTIVATION OF THE p53 PATHWAY. Dominant-negative missense p53 gene mutation Upstream tumour suppressor gene mutation (ATM) Oncogene amplification (MDM2) Viral oncogene amplification (HPV E6). Acetylation. 421. 421. 240. 240. 1620. 1620. 421. 240. 421. 240. 1620.

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Presentation Transcript

PUMA

NOXA


INACTIVATION OF THE p53 PATHWAY

Dominant-negative missense p53 gene mutation

Upstream tumour suppressor gene mutation (ATM)

Oncogene amplification (MDM2)

Viral oncogene amplification (HPV E6)



421

421

240

240

1620

1620

421

240

421

240

1620

1620

(A) wildtype or

DNA contact mutants

(B) structural mutants


STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53

  • TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53

    • terapia genica con p53 wildtype


ARRESTO

del

CICLO CELLULARE

ADENOVIRUS

E1A

E1B

rAd-p53

pRb

E1A

APOPTOSI

p53

DEGRADAZIONE

E1B 55kDa

E1B

E1B 19kDa

APOPTOSI

SOSTITUITI DA p53wt


PROBLEMI CONNESSI CON L’USO DI ADENOVIRUS

COME VETTORI PER LA TERAPIA GENICA

espressione genica transiente (14-21 gg)

prevalenza di anticorpi neutralizzanti

accessibilità alle cellule tumorali


STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53

  • TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53

    • terapia genica con p53 wildtype

  • virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015)


ONYX-015

pRb

E1A

p53

DEGRADAZIONE

E1B 55kDa

E1B

ADENOVIRUS

E1B 19kDa

APOPTOSI

pRb

E1A

E1B


STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53

  • TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53

    • terapia genica con p53 wildtype

    • virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015)

  • imitazione dei prodotti di geni regolati da p53 (p21waf1; Bax)


STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53

  • TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53

    • terapia genica con p53 wildtype

    • virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015)

    • imitazione dei prodotti di geni regolati da p53

  • recupero farmacologico della proteina p53 mutata:

    • inibitori di Hsp90

    • altri


PRIMA-1

(p53 reactivation and induction of massive apoptosis)


STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53

  • TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype

    • attivazione della risposta di p53


STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53

  • TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype

    • attivazione della risposta di p53

  • blocco dell’espressione di E6


STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53

  • TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype

    • attivazione della risposta di p53

    • blocco dell’espressione di E6

  • inibizione dell’espressione di Mdm2

  • inibizione della funzione di Mdm2


STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53

  • TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype

    • attivazione della risposta di p53

    • blocco dell’espressione di E6

    • inibizione dell’espressione di Mdm2

    • inibizione della funzione di Mdm2

  • blocco del trafficking nucleare di p53 (leptomicina B)



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