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Dr Régine TRUCHI Pôle de référence hépatite C Hôpital de L’Archet – CHU Nice

Dr Régine TRUCHI Pôle de référence hépatite C Hôpital de L’Archet – CHU Nice E-mail : truchi.r@chu-nice.fr. Traitement oral de l’hépatite C Mythe ou réalité ?. Estimated 60-70%. SVR Rate. 42-50%. 35%. Estimated 85-90%. 10%. +/-. +/-. 6th Stage 2020 +. 1 st 1989-1998. 2

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Presentation Transcript

  1. Dr Régine TRUCHI Pôle de référence hépatite C Hôpital de L’Archet – CHU Nice E-mail : truchi.r@chu-nice.fr Traitement oral de l’hépatite C Mythe ou réalité ?

  2. Estimated 60-70% SVR Rate 42-50% 35% Estimated 85-90% 10% +/- +/- 6th Stage 2020 + 1st 1989-1998 2 1998-2001 2001 - 2010 2011-2015 2015+ Evolution du traitement VHC IFN standard 3 sc /semaine ?

  3. Estimated 60-70% SVR Rate 42-50% 35% Estimated 85-90% 10% +/- +/- 6th Stage 2020 + 1st 1989-1998 2 1998-2001 2001 - 2010 2011-2015 2015+ Evolution du traitement VHC PEG IFN IFN standard 3 sc /semaine ?

  4. Estimated 60-70% SVR Rate 42-50% 35% Estimated 85-90% 10% +/- +/- 6th Stage 2020 + 1st 1989-1998 2 1998-2001 2001 - 2010 2011-2014 2015+ Evolution du traitement VHC Trithérapies PEG IFN IFN standard 3 sc /semaine ?

  5. Le Futur est prometteur …. Pré clinique BI Japon Tonbacco Phase I Gilead R0622 (Roche) Phase II Medivir (Tibotec) Inhibiteurs Polymérase BI Vitamine D Vertex GLS9393 (GSK) Phase III Nitazoxamide (Romark) ROCHE BMS PSI 938 (Pharmasset) R7128 (Roche /pharmasset) IFN λ (Zymogen/Novartis) Silibinine AMM Biocryst GS 7977 gilead) Debio025/ NIM811 cyclophilins (Novartis) INX 189 (Inhibitrex) Taribavirin (Valeant) BMS791325 (BMS) Telaprevir (Vertex/JJ) Filibuvir (PFE) MSD AZ07259 (AZN) Boceprevir (MSD) BMS 790052 (BMS) GS9190 (Gilead) Idenix IDX 375 (Idenix) Vx222 (Vertex) ABT333 ABT072 (ABT) ANA598 (Anadys) Vertex BMS 824393 (BMS) Presidio BI201127 (BI) ABT450 (ABT) BI201335 (BI) TMS-435 (Tibotec/JJ) ITMN191/R7227 (Roche/Intermune) GSK IDX 184 (Idenix) MK7009 (MSD) BMS650032 (BMS) Enanta) Inhibiteurs NS5A GS9256 (Gilead) Arch1625 (Achillion) MK5172 (MSD) Inhibiteurs protéase

  6. Estimated 60-70% Interferon SVR Rate 42-50% 35% Estimated 85-90% Peg-Interferon 10% +/- Ribavirine +/- 1st 1989-1998 Protease Inhibitor 6th Stage 2014 - 2015 ? Pour quel génotype ? 2 1998-2001 2001 - 2010 Other Direct Antivirals 2011-2015 All Oral Therapy Evolution du traitement VHC Traitement oral

  7. Simeprevir (TMC 435) • Antiprotéase • Métabolisme par le cytochrome P450 • Meilleure tolérance / IP de 1°G (photosensibilisation) • Facilité de prise : 1 cp / jour • Mêmes résistances que les IP de 1°G

  8. Simeprevir (TMC435) + PEG-IFN + RBV chez les malades naïfs génotype 1 (1) 39 TGR SMV 150 mg/jPEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV Suivi Semaines 72 0 12 24 48 Critère de TGR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et ARN VHC < 25 UI/ml et indétectable à S12 Manns M, Allemagne, EASL 2013, Abs. 1413 actualisé

  9. QUEST-2 : SIMEPREVIR (TMC435) + PEG-IFNα-2a ou α-2b + RBV chez les malades naïfs génotype 1 (2) 40 p < 0,001 100 81,3 % 90 80 70 50% SMV + PR 60 Malades (%) 50 PR 40 30 20 10 209/257 67/134 0 RVS12 Réponse virologique Manns M, Allemagne, EASL 2013, Abs. 1413 actualisé

  10. sofosbuvir • Antipolymérase • Pangénotypique • Peu d’interactions médicamenteuses • Très bonne tolérance • Facilité de prise : 1 cp / jour • Haute barrière de résistance

  11. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + SOFOSBUVIRpendant 12 semaines (1) Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 Cirrhotiques inclus 50 S0 S12 S24 PEG-IFN + RBV + SOF n = 327 RVS12 Schéma de l'étude Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

  12. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvirpendant 12 semaines (3) 52 100 % 96 % 100 90 % 89 % 80 60 RVS12 (%) 40 20 295/327 261/292 27/28 7/7 0 Population totale Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6 RVS12 en fonction du génotype Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

  13. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvirpendant 12 semaines (4) 53 Pas cirrhose Cirrhose 99 % 100 % 100 % 96 % 93 % 92 % 100 91 % 80 % 80 60 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 40 20 50/54 269/271 52/54 267/267 53/53 252/273 43/54 249/273 0 S2 S4 S12/Finde traitement RVS12 * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml RVS12 en fonction du stade de fibrose Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé

  14. AMM demandée AMM demandée

  15. SOFOSBUVIR + ribavirineGénotypes 2 et 3 (1) 24 S0 S12 S24 S36 SOF + RBV RVS12 RBV : 1 000-1 200 mg/j Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

  16. Comparaison des études sofosbuvir et RBV chez les malades génotype 2ou 3 (2) 35 POSITRON FISSION FUSION POSITRON FISSION FUSION 97% 100 93% 86% 78% 80 63% 62% 61% 56% 54% 60 RVS12 (%) 40 30% 20 101/109 102/183 110/176 68/70 52/67 31/36 30/32 60/98 19/64 39/63 0 FUSION : SOF + RBV 12 semaines POSITRON : SOF + RBV 12 semaines FUSION : SOF + RBV 16 semaines FISSION : SOF + RBV 12 semaines FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines Génotype 2 Génotype 3 Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé Jacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé Positron & Fission : naifs Fusion : en échec IFN/Riba

  17. Daclatasvir • Inhibiteur NS5A • Pangénotypique • Interactions médicamenteuses liées au Cyt P450 • Très bonne tolérance • Facilité de prise : 2 cps / jour

  18. COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir (12 à 16 sem.) versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 44 100 100 96 100 96 96 91 88 88 88 87 96 83 83 83 92 92 91 88 88 80 83 83 83 83 71 75 63 74 71 60 63 Réponse virologique (%) 40 42 20 0 Semaine 4 Semaine 12 Fin traitement RVS12 RVS24 < LDD < LDQ DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24) DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23) Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24) Réponse virologique (ITT) – Génotype 2 Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé

  19. COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (3) 45 100 96 96 100 92 89 89 82 85 96 89 78 89 80 85 81 70 69 69 78 78 74 59 69 69 67 60 52 59 59 Réponsevirologique(%) 48 52 40 37 20 0 Semaine 4 Semaine 12 Fin traitement RVS12 RVS24 < LDD < LDQ DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24) DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23) Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24) Réponse virologique (ITT) – Génotype 3 Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé

  20. AMM demandée

  21. AVIATOR : ABT-450/r,ABT-267,ABT-333 +/-ribavirine Génotype 1 (1) 21 • Etude de phase II chez 571 patients G1, naïfs ou non-répondeurs nuls, non cirrhotiques RVS à S12 et S24 n = 571 Traitement 80 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV 41 ABT-450 ABT-333 RBV 79 ABT-450 ABT-267 RBV Naïfs 79 ABT-450 ABT-267 ABT-333 79 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV 80 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV S0 S8 S12 S24 45 ABT-450 ABT-267 RBV Non-répondeurs nuls 45 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV 43 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV • Très grande efficacité de cette multithérapie orale sans bénéfice à la prolongation de 12 à 24 semaines Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

  22. AVIATOR : ABT-450/r,ABT-267,ABT-333+/-ribavirine Génotype 1 (2) 22 98 94 94 95 100 94 92 91 91 89 89 80 60 RVS24 (%) 40 20 0 1a 1b F0-F1 F2-F3 > 7 log < 7 log Femmes Hommes IL28B CC IL28B Non-CC n = 78 81 108 50 35 124 113 42 115 44 RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

  23. 14 La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir + daclatasvir(1) • Etude randomisée de phase IIa • 41 malades de génotype 1 en échec de la trithérapie (TVR ou BOC) • Pas de cirrhose Schéma de l'étude Suivi DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j n = 21 Suivi DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV n = 20 RVS12 S24 RVS4 Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

  24. 16 100 % 95 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 95 %** 100 91 % 80 % 80 60 DCV + SOF Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 40 DCV + SOF + RBV Manquant 20 0 21 21 21 21 21 20 20 20 20 20 n = S2 S4 S24 RVS4 RVS12 La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir + daclatasvir(3) Réponse virologique ** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire) • Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24) Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé *LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml

  25. Peut-on espérer mieux que 3 cps / jour pendant 6 mois après un échec aux trithérapies avec bocéprevir ou télaprevir ??? OUI !!!

  26. LONESTAR study (N=100) : sofosbuvir + ledispavir Wk 8 Wk 0 SVR4 SVR8 Wk 12 SVR24 • Treatment naïve(non-cirrhotic) 1 SOF/LDV FDC (n=20) 95%* 2 SOF/LDV FDC + RBV (n=21) 100% 3 SOF/LDV FDC 100% • PI Failures • (50% cirrhotic) 4 SOF/LDV FDC 95%* SOF/LDV FDC + RBV 5 95%** * 1 subject relapsed ** 1 subject LTFU 39 Pressrealize FDC, fixed-dose combination.

  27. LONESTAR STUDY Sofosbuvir/Ledipasvir : 1 cp/jour pendant 3 mois !

  28. Sofosbuvir and Ledipasvir Combination • No drug interaction between SOF and LDV • FDC Tablet (SOF/LDV) results in same exposures as SOF and LDV given as individual tablets • No overlapping preclinical toxicology • Both have limited interactions with other drugs: • No CYP liability • LDV: PPI disallowed, but H2 blockers acceptable • 7 days before treatment to end of treatment

  29. COMMERCIALISATION ? AMM en première ligne de traitement ? En seconde ligne ? $$$$$$$ ???????€€€€€€€ ???????

  30. Merci de votre attention !

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