TERATOGENESI
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TERATOGENESI. inizio XIX sec. teratologia sperimentale moderna inizia con Saint Hilaire e figlio (studi su embrioni di pollo) fine XIX sec. Camille Dareste prima malformazione epidemica descritta da Gregg nel 1941 1961 caso talidomide. Principi di teratologia proposti da Wilson.

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TERATOGENESI

inizio XIX sec. teratologia sperimentale moderna inizia con Saint Hilaire e figlio (studi su embrioni di pollo)

fine XIX sec. Camille Dareste

prima malformazione epidemica descritta da Gregg nel 1941

1961 caso talidomide


Principi di teratologia proposti da Wilson

suscettibilità ad un agente teratogeno dipende dal genotipo del concepito, dall’interazione con fattori ambientali, dallo stadio di sviluppo, dal tempo di esposizione.


Principi di teratologia proposti da Wilson

Agenti teratogeni agiscono con meccanismi specifici

Natura del composto determina l’effetto avverso che può avere 4 manifestazioni: morte, malformazione, ritardo di crescita, deficit funzionali (gravità e frequenza dipendono dalla dose)


DATI SULL’UOMO

E’ stato stimato che meno del 50% di tutte le gravidanze risultano nella nascita di un neonato completamente normale

Cause: genetiche (15-25%), condizioni materne (4%), infezioni materne (4%), agenti chimici o influenze ambientali (<1%), cause ignote (la maggior parte)


Talidomide

  • - ipnotico sedativo somministrato in gravidanza come antinausea e antivomito

  • - 5850 bambini nati con amelia o focomelia

  • effetto teratogeno tra il 20°e il 36° giorno dopo la fecondazione


Talidomide

Meccanismo: effetti sull’angiogenesi, danno ossidativo sul DNA, alterazioni della funzione immunitaria

Recentemente la FDA ha approvato l’uso per il trattamento del mieloma multiplo. Altri impieghi: ulcere orali in pazienti con AIDS, complicanze infiammatorie nella lebbra.


Dietilstilbestrolo (DES)

stimolatore di sintesi placentare di estrogeni e progestinici (indicazione terapeutica: prevenzione aborto)

adenocarcinoma nelle figlie, anomalie sistema riproduttivo nei figli


Etanolo

sindrome fetale da etanolo (FAS)

alterazioni cranio-facciali, ritardo di crescita, ritardo di sviluppo psicomotorio ed intellettuale

effetti fetali da alcol (FAE)

ridotto peso corporeo, alterazioni FAS attenuate


Fumo

aumentata incidenza di aborti spontanei,

morte improvvisa neonatale, alterazioni comportamentali,

ridotto peso alla nascita

nicotina: neuroteratogena


Cocaina

anestetico locale, blocca re-uptake neuronale di catecolamine e serotonina (vasocostrittore, stimolante centrale)

parti prematuri, microcefalia, peso ridotto alla nascita, irritabilità, inappetenza, epilessia, morte improvvisa


Retinoidi

acido 13 cis retinoico indicazione terapeutica: acne cistica grave

gravi malformazioni al viso, cuore, arti, SNC, scheletro


Acido valproico

anticonvulsivante

probabilità pari a 1,2% di spina bifida


Tossicologia dello sviluppo

fecondazione

pre-impianto

post-impianto

gastrulazione

organogenesi

periodo fetale


Effetti dell’esposizione ad uno xenobiotico

embrioletalità

malformazioni

ritardo di crescita

deficit funzionali

effetti interconnessi, effetto dose-risposta,

soglia


Meccanismi alla base della teratogenesi

alterata integrità o funzione degli acidi nucleici, alterazioni cromosomiali, alterata mitosi, ridotto apporto di precursori o substrati, ridotto supplemento energetico, alterate caratteristiche di membrana, inibizioni enzimatiche

risposta patogenetica unica: ridotta proliferazione cellulare, morte cellulare, alterata interazione tra cellula e cellula


Fattori che determinano la teratogenesi

Compartimenti:

materno (variazioni di ADME durante la gravidanza)

placentare (funzioni di barriera, trasporto, metabolismo)

embrionale(bersaglio “attivo”)


Effetti teratogeni

diretti

indiretti (risultato di un effetto tossico sui compartimenti materno o placentare)


Condizioni materne che possono dare effetti teratogeni

genetiche (es. labiopalatoschisi)

patologiche (ipertensione, diabete incontrollato, infezioni)

dietetiche (malnutrizione)

stress


Tossicità placentare

provata per circa 50 xenobiotici tra cui metalli, fumo di sigaretta, etanolo, cocaina, salicilato di sodio

si esplica con necrosi, ridotto flusso sanguigno, ridotto trasporto di nutrienti al feto


Tossicità materna

effetto tossico sulla madre provoca sofferenza fetale (ridotto apporto di nutrienti, ridotto flusso sanguigno)

es. diflunisal, fenitoina, etanolo


Modelli di studio di teratogenesi

test in vitro

uova fecondate, blastocisti, embrioni

porzioni embrionali, organi

(altri organismi Hydra attenuata)


Modelli di studio di teratogenesi

test in vivo

almeno due specie (roditore, non roditore)

almeno tre dosaggi

eventuali test specifici


Estrapolazione all’uomo

valutazione del livello atteso-tollerabile di esposizione

prevenzione

controlli medici informazione

somministrazione controllata di farmaci