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Heparina no fraccionada.

Heparina no fraccionada. Dr Andrés Borda. Hematología Hospital Universitario 12 de Octubre. 2010. Jay McLean. L. Emmett Holt. William Henry Howell. Howell, W.H. & Holt, E. (1918) Two new factors in blood coagulation – heparin and pro- antithrombin . American Journal of Physiology ,

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Presentation Transcript

  1. Heparina no fraccionada. Dr Andrés Borda. Hematología Hospital Universitario 12 de Octubre. 2010

  2. Jay McLean L. EmmettHolt William Henry Howell Howell, W.H. & Holt, E. (1918) Two new factors in blood coagulation – heparin and pro-antithrombin. American Journal of Physiology, 47, 328–341. Annual meeting of the American Physiological Society in 1922 The 12th International Physiological Congress in 1926 McLean J . The thromboplastic action of cephalin . Am J Physiol. 1916 ; 41 : 250 - 257 . William Henry Howell 1916 1918 1922 -1926 Johns Hopkins Medical School Acuño el termino heparina- griego “hepar” Protocolo de extracción “ carbohidrato hidrosoluble similar al acido glucoronico”. Grasa soluble anticoagulante

  3. Hynson, Westcott, and Dunning. pharmaceuticalcompany in Baltimore Mason, M.C. (1924) A note on the use of heparin in blood transfusion. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 10, 203–206. 1916-1924 1924 1924-1931 No modificación del protocolo de aislamiento. Retiro de Howell (1931) Efectos adversos (fiebre, nausea y cefalea) Heparina hidro soluble producción comercial.

  4. 3 paper Charles Best Charles, A.F. & Scott, D.A. (1933b) Studies on heparin II heparin in various tissues. Journal of Biological Chemistry, 102, 431–435. Murray, D.W.G., Jaques, L.B., Perrett, T.S. & Best, C.H. (1937) Heparinand the thrombosis of veins following injury. Surgery, 2, 163– 187. ConnaughtLaboratories, Toronto, 1397 1928-1929 1933 • Purificar heparina y reducir o eliminar los efectos adversos. • Demostrar la prevención en la formación de trombos. ”Protocolo de aislamiento de hígado-pulmón y musculo” bovino “prevención de formación de trombos en perros”

  5. McLean, J., Meyer, B.B.M. & Griffith, J.M. (1941) Heparin in subacutebacterial endocarditis. Reproduction of cases and critical review of the literature. Journal of the American Medical Association, 117, 1870–1875. Lange, K., Boyd, L.J. & Loewe, L. (1945) The functional pathology of frostbite and the prevention of gangrene in experimental animals and humans. Science, 102, 151–152. McLean, J. & Johnson, A.B. (1946) Gangrene following fracture treated with heparin, papaverine, and intermittent venous occlusion. Surgery, 20, 324–336. 1941 1946 1945 Uso en humanos (endocarditis bacteriana) Manejo de amputación post gangrena. (resultados favorables…) Posible papel en la prevención de la gangrena por congelación.

  6. Drs Peter Moloney and Edith Taylor early 1950s, Connaught had stopped producing a crucial life-saving product that it had pioneered Exlopración del uso clínico. 1949 1950 1950- Optimizaron los sistemas de producción y reducción de costos. Otros laboratorios. Deja de producirlo

  7. ? "he encontrado algo opuesto a lo que yo buscaba. Me pareció una sustancia aquí que claramente inhibe la coagulación. ¿No es interesante? Voy a estudiarlo.“

  8. (This was as far as Dr. McLean progressed in his history of the discovery of heparin before he developed his fatal illness and died November 14, 1957.-Ed.) Jaques, L.B. (1978) Addendum: the discovery of heparin. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 4, 350–353 Marcum, J.A. (2000) The origin of the dispute over the discovery of heparin. Journal of the History of Medicine and Allied Sciences, 55, 37–66.

  9. In 1963, a plaque was unveiled in Johns Hopkins to commemorate the ‘major contribution [of McLean] to the discovery of heparin in 1916 in collaboration with Professor William Henry Howell’

  10. Lento inhibidor sin heparina. Heparina se une a residuos de carga positive en AT. Cambioconformacional en el centroreactivo de la argnina en la AT queconvierte la AT de un lento a un rapido inhibidor de proteasasserinas. Polisacarido de alta afinidad. Inh muy rapido. El centroreactivo de arginina en AT se une covalente a la serina en el centroactivo de la trombinay otrasenzimas de la coagulación. (inhibición irreversible de la actividadprocoagulante)

  11. Tamaño molecular:

  12. Interacción y cambio conformacional de heparina y antitrombina.

  13. Heterogeneo ( tamaño molecular, actividad anticoagulante y farmacocinética). Heparina es un mucopolisacarido altamente sulfatado. 1/3 de las moléculas de heparina posee la secuencia de pentasacaridos . Unidad sacáridos 45

  14. Residuo de pentasacaridos. Inactivación de la trombina o atenuación de la generación. La heparina no solo previene la formación de fibrin, pero ademas inhibe la activación inducida por trombina de plaquetas y factores V,VIII y XI.

  15. Otros efectos no anticoagulantes de la heparina • Atenúa a proliferación de las células del musculo liso vascular. • Promueve la perdida ósea. • Inhibe la formación del osteoblastos. • Activa osteoclastos. BhandariMet al. . ThrombHaemost. 1998 ; 80 ( 3 ): 413 - 417 Shaughnessy SG et al . Blood. 1995; 86( 4): 1368- 1373

  16. Farmacocinetica. • No biodisponibilidad oral. • La biodisponibilidad subcutánea es reducida. ( requiere dosis más altas). Pini M , Pattachini C , Quintavalla R , et al . Subcutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis—a randomized clinical trial . ThrombHaemost.1990 ; 64 ( 2 ): 222 - 226

  17. Unión a proteinas plasmáticas diferentes a AT. (variabilidad de la respuesta a heparina). Mecanismos de eliminación. Rápido y saturable. Lento no saturable de primer orden. Respuesta no lineal a dosis en ascenso . t1/2 30 min : 25 u/kg t1/2 60 min : 100 u/kg t1/2 150 min: 400u /kg Unión a células endoteliales, macrófagos y unión al FVW.

  18. Sitios de unión de la heparina.

  19. Dosis. (TEV) Subcutanea. Intravenosa. Dosis inicial IV (80 U/kg bolo y 18 U/kg/h) Bolo de 5,000 U seguido de 32000 U/dia. Bolo inicial IV 5000 U seguido por 250 U/kg/12h SC 333 U/kg SC seguido de 250 U/kg/12h SC Kearon C , Ginsberg JS , Julian JA , et al ; Fixed-DoseHeparin(FIDO) Investigators . Comparison of fi xed-dose weightadjustedunfractionatedheparin and low-molecular-weightheparin for acute treatment of venous thromboembolism . JAMA . 2006 ; 296 ( 8 ): 935 - 942 . Prandoni P , Carnovali M , Marchiori A ; Galilei Investigators . Subcutaneous adjusted-dose unfractionated heparin vs fi xeddose low-molecular-weight heparin in the initial treatment of venous thromboembolism . Arch Intern Med . 2004 ; 164 ( 10 ): 1077 - 1083 . Raschke. Ann Intern Med . 1993 ; 119 ( 9 ): 874 - 881 Cruickshanket al.. Arch Intern Med . 1991 ; 151 ( 2 ): 333 - 337 .

  20. Control de anticoagulación. ACT (tiempo coagulación activado) es usado para monitorizar el control de la heparina en PCI y Bypass coronario. aPTT. Con niveles de 0.3 to 0.7 anti-Xa units/mL Tiene un ratio de 1.6-2.7 to 3.7-6.2 veces el control

  21. Pharmacotherapy 2004;24(8 Pt 2):142S–145S)

  22. Pharmacotherapy 2004;24(8 Pt 2):142S–145S)

  23. Dosis. (Sindrome coronario agudo) ACA ( SCA sin elevación del ST) Bolo 60 a 70 U/kg (max 5000 U), seguido por infusión de 12 a 15 U/kg/h (máximo 1000 U/h) . 53 SCA con elevación ST Bolo 60 U/kg ( maximo 4000 U) y seguido de 12 U/kg/h (maximo 1000 U/h) sumado a agente fibrinolitico. 54 Ryan T , Antman E , Brooks N , et al . 1999 update: ACC/ AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines . J Am CollCardiol. 1999 ; 34 (3): 890 - 911 . Braunwald E, Antman E , Beasley J , et al . ACC/AHA Guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction . A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am CollCardiol. 2000 ; 36 (3): 970 - 1062 .

  24. Resistencia a la heparina. Causas. Deficiencia de Antitrombina. Incremento del clerance de heparina. Elevación de la proteínas de unión a la heparina. Altos niveles del factor VIII. Aumento de fibrinógeno. Aprotinina. Nitroglicerina*** Situación en la cual los pacientes requieren dosis inusualmente altas de heparina para alcanzar el aPTT terapéutico.

  25. Resistencia a la heparina. Es razonable ajustar la dosis de heparina a niveles de anti-Xa, en pacientes que requieren altas dosis de heparina para alcanzar un nivel aPTT terapéutico.

  26. Limitaciones de la heparina. Activación plaquetaria mediada inmune. Trombopenia inducida de la heparina. Efecto en el metabolismo óseo. Osteoporosis. Necrosis, alopecia y reacciones de hipersensibilidad.*** (2007) Manifestaciones cutáneas. Elevación de transaminasas transitoria.

  27. Revertir el efecto anticoagulante de la heparina. Sulfato de protamina es una proteína básica derivada de esperma de pescado, se une a la heparina en forma de sal estable. 1 mg de sulfato de protamina neutraliza aproximadamente 100 Unidades de heparina. Para evitar reacciones adversas a la protamina, administrar lentamente.

  28. Revertir el efecto anticoagulante de la heparina. Solo la heparina administrada en las horas previas (2 h), son consideradas para calcular la dosis de protaminanecesaria. Protamina : Vida media 7 min. Heparina: vida media 60 a 90 min. La aPTT puede ser usado para valorar la efectividad de la neutralización del efecto anticoagulante. La neutralización de heparina subcutánea puede requerir infusión prolongadas de sulfato de protamina

  29. Valoración del riesgo de reacción a protamina • Uso previo de insulina que contenía sulfato de protamina. • Vasectomia. • Historia de sensibilidad a pescado Premedicar con corticosteroides y antihistamínicos.

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