Carlo garufi garufi@ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma
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Carlo Garufi [email protected] Oncologia Medica A Istituto Regina Elena - Roma. Advanced Metastatic Disease Which biological targeted agent and for whom?. Trials di polichemioterapia vs monochemioterapia: Sopravvivenza. 12.6 vs 14.8 m. Saltz L. et al NEJM, 2000. Giacchetti S. et al, JCO 2000.

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Carlo Garufi [email protected] Oncologia Medica A Istituto Regina Elena - Roma

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Presentation Transcript


Carlo garufi garufi@ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Carlo Garufi

[email protected]

Oncologia Medica A

Istituto Regina Elena - Roma

Advanced Metastatic Disease

Which biological targeted agent and for whom?


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Trials di polichemioterapia vs monochemioterapia: Sopravvivenza

12.6 vs 14.8 m

Saltz L. et al NEJM, 2000

Giacchetti S. et al, JCO 2000

Douillard JY. et al The Lancet 2000

14.1 vs 17.4 m

De Gramont A. et al JCO 2000


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

PFS

OS

Hurwitz et al, NEJM 2004


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Randomized Trials with Bevacizumab in 1° Line chemotherapy

Khone CH, Ann Oncol 2010


Median duration on treatment with beva

Median Duration on Treatment with BEVA


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Overall survival in KRAS wt patients

Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077

Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077


Prime os in kras wt patients

PRIME: OS in KRAS wt patients

Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4697-705.


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Axel Grothey and Heinz-Josef Lenz, JCO 2012


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Randomized Trials with Anti-EGFR Abs in 1° Line chemotherapy

Khone CH, Ann Oncol 2010


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

PRIME

NEJM sept 12, 2013


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

THE RAS GENE

FAMILY

The RAS gene family: retroviral oncogenes isolates from a tumor-bearing rat were capable of inducing sarcomas in new-born rodents

Tumor formation by the Harvey and Kirsten RAt Sarcoma viruses led to the

identification ofthe H- RAS and K- RAS genes as transforming retroviral oncogenes

Subsequent investigations identified a third human RAS gene, the NRAS oncogene, activated in human Neuroblastoma and sarcoma cell lines

These three human RAS genes encode very closely related 188 or 189 amino acid length proteins, designated HRAS, NRAS and KRAS, whereas the latter generates two isoforms KRAS 4A and KRAS 4B by alternative exon splicing (exon 5)


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

GENE K-RAS

  • K-RAS Gene 12p12.1 38 kb

  • 6 exons, alternative splicing in the exon 5

Chromosome 12


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

RAS family polypeptide sequence similarities

  • KRAS 4A, KRAS 4B, HRAS and NRAS

  • sequences are 100% identical for the first 85 amino acids (aa)

  • sequences show 85% similarity from aa position 85 to position 165

  • sequences show 4% similarity in the hypervariable region, from aa position 165 to the C-terminus (position 188 or 189)


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

RAS proteins act as molecular switches in

signalling pathways

RAS proteins are G proteins (or guanosine nucleotide binding proteins) that bind either GDP or GTP, and possess a weak GTPase activity

As binary switches the RAS proteins can be in the “on” state when bound to GTP and in the “off” state when bound to GDP

off

off

on

on


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

RAS proteins act as molecular switches in

signalling pathways

RAS proteins are G proteins (or guanosine nucleotide binding proteins) that bind either GDP or GTP, and possess a weak GTPase activity

As binary switches the RAS proteins can be in the “on” state when bound to GTP and in the “off” state when bound to GDP


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Potremmo incrementare ulteriormente la selezione di pazienti RAS-WT con fattori non-genetici?


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Group A: EGFR-GCN+/1st line;

Group B: EGFR-GCN-/1st line;

Group C: EGFR-GCN+/>1st line

Group D: EGFR-GCN-/>1st line;


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Campanella C et al. 2010


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Rash cutaneo e sopravvivenza in pazienti trattati con cetuximab

No Rash

Grado 1

Grado 2

Grado 3

16

14

12

10

Sopravvivenza (mesi)

8

6

4

2

0

Colon[1]

Colon[2]

Colon[3]

Colon[4]

Pancreas[5]

Testa-Collo[6]

Studio:

9923

0141

BOND

1. Saltz 2001; 2. Saltz 2004; 3. Cunningham 2004; 4. Van Cutsem 2004; 5. Xiong 2004; 6. Kies 2002


Carlo garufi garufi ifo it oncologia medica a istituto regina elena roma

Tossicità cutanea ed Abs Anti-EGFR


Approccio farmaceutico

Approccio Farmaceutico

  • Il più Dannoso perché ritiene che un farmaco vada bene per tutti i pazienti

  • Semplicistico (tutti i pazienti in I linea fanno il bevacizumab oppure tutti i pazienti k-ras wt fanno il cetuximab/panitumumab)

  • Acriticoperché non

    tiene conto che un

    paziente non è un

    bersaglio farmacologico


Approccio molecolare

Approccio Molecolare

  • Il più moderno: siamo nell’era della target therapy! Esempi: Imatinib, Erlotinib,

    Trastuzumab

  • Stimolante: nuovi bersagli, nuove interazioni, nuove “pathway”

  • Semplicistico: driver o passenger?

  • Deludente: il target sta anche nei tessuti normali: vedi inibitori di tirosin-chinasi e tossicità cardiaca o vascolare, nefrologica

  • Elitario: pochi pazienti ne beneficiano


Approccio individuale del medico

Approccio Individuale (del medico)

  • Home-made oncology: ognuno si fa la sua oncologia casalinga. Ciascuno adotta comportamenti originali frutto delle proprie convinzioni e non si relaziona con il mondo esterno

  • Disincronizzato: nella stessa divisione ogni oncologo difende le sue convinzioni (meglio FOLFOX o FOLFIRI?)

  • Destabilizzante: il paziente avverte che ogni oncologo la pensa in un modo diverso


Approccio specialistico

Approccio Specialistico

  • Presuntuoso: paziente con metastasi

    epatiche. Il chirurgo opera

    sempre anche chi non dovrebbe,

    il radiologo brucia o “frigge” tutte le lesioni, l’oncologo fa la chemioterapia a tutti fino alla fine

  • Pericoloso: il paziente non riceve un trattamento potenzialmente curativo (la peritonectomia in casi selezionati)

  • Non si fanno trial che confrontino specialità diverse:oggettivamente complicati, non sponsorizzati,


Approccio multidisciplinare

Approccio Multidisciplinare

  • Ideale in molte circostanze: cancro del retto N+ (radiologo, gastroenterologo, chirurgo, radioterapista, oncologo, anatomopatologo, psicologo). E’ formativo.

  • Difficile: non tutte le strutture se lo possono permettere, necessita di tempo e formazione, luoghi idonei, non è prevista dall’ordinamento sanitario, non è riconosciuta ufficialmente come valore aggiunto

  • ATTENZIONE:talvolta deresponsabilizzante, una decisione democratica non sempre è la migliore decisione, la responsabilità di ognuno di noi è sempre soggettiva


Approccio da linee guida

Approccio Da “Linee Guida”

  • Le Linee Guida: nascono per dare un “peso” a percorsi terapeutici basati sulla medicina di evidenza

  • Chiarificatrici: Rendono chiari percorsi clinici sempre più complessi

  • Accontentano tutti:di fatto le conoscenze sono talvolta così limitate e frammentarie da consentire più percorsi , spesso inserite in contesti sanitari differenti (NCCN)

  • Quello che non c’è sulle linee guida non va fatto?


Approccio clinico

Approccio Clinico

  • L’approccio clinico ottimalenel CRC, è il percorso ideale per quel singolo paziente che sta di fronte a voi.

  • E’ frutto della vostra esperienza, delle vostre conoscenze, di un sapere diffuso e condiviso della comunità scientifica(sapere oggettivo)

  • E’ quello che si costruisce conoscendo il paziente, la sua storia personale, il suo contesto sociale, la sua anamnesi, il suo esame obiettivo(sapere soggettivo);

  • è quel rapporto che si costruisce nella prima visita e fa si che il paziente si fida di voi ma che al tempo stesso vi responsabilizza in prima persona(contratto medico -paziente).

  • Consente di stabilire la migliore cura per ogni singolo ammalato

  • Può anche essere in contrasto con

  • A)i trial clinici che rispondono a quesiti scientifici (A+B è >A ?),

    B) con le case farmaceutiche (A va bene a tutti),

    C) con le target therapy (il tumore del paziente presenta il bersaglio molecolare “X” ed il farmaco A colpisce “X” ma non sappiamo se per quel paziente “X” è ininfluente o disattivato, quindi non sappiamo se vale la pena dare A)

    D) Con le linee guida (A segue B ma anche B segue A)

    E’ quello che fa di voi semplicemente: un oncologo medico


E quello che fa di voi semplicemente un oncologo medico

E’ quello che fa di voi semplicemente: un oncologo medico


Rischio aumentato

Rischio Aumentato !!!

  • Età

  • Sesso femminile

  • Creatinina clearance

  • RT

  • Subocclusione intestinale


Finalit lungo sopravviventi

Finalità: Lungo sopravviventi !!!

  • Metastasi epatiche

  • Metastasi polmonari

  • Metastasi linfonodali

  • Metastasi peritoneali


Pocher example of patient spiral ct scan

POCHER: Example of patient spiral CT scan

Pretreatment

C

B

A

After 6 courses of Cetuximab + chrono-IFLO

D

E

F

  • Patient had a two-step hepatectomy and is free of disease

  • after 5 years of follow-up

Garufi C, et al. Br J Cancer 2010


Consigli

Consigli

  • Il primo trattamento è quello più importante

  • La prima visita è quella più importante

  • Conoscete bene i farmaci (pochi ma buoni)

  • Non cambiate strategie troppo velocemente

  • Non giudicate troppo in fretta le progressioni nei pazienti asintomatici

  • Confermate sempre le risposte prima di una decisione importante (chirurgia)


10 domande pratiche a

10 DOMANDE PRATICHE (A)

  • Ai nuovi pazienti con CRC metastatico dobbiamo richiedere tutte le mutazioni RAS?Si

  • Anche BRAF?Si(ruolo prognostico)

  • Quale è la % di avere almeno una mutazione RAS?50%

  • Quale è la probabilità di avere un’altra mutazione RAS nei pazienti K-RAS WT? 16% nello studio FIRE; 17% nel PRIME

C. Garufi, 2013


10 domande pratiche b

10 DOMANDE PRATICHE (B)

  • Quale è il beneficio assoluto in termini di OS selezionando accuratamente i pazienti per RAS tra FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva? + 7.5 mesi (33.1 versus 25.6)

  • Quale è il beneficio assoluto in termini di OS selezionando i pazienti solo per K-RAS tra FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva? + 3.7 mesi (28.7 versus 25.0)

  • Quale è il rischio di trattare un paziente K-RAS WT che presenta una mutazione RAS non riconosciuta tra FOLFIRI + Cetuximab e FOLFIRI + Beva ? - 4.2 mesi (16.4 versus 20.6)

C. Garufi, 2013


10 domande pratiche c

10 DOMANDE PRATICHE (C)

8)Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI + BEVA senza aspettare le mutazioni di RAS ?NO

9)Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI nell’attesa delle mutazioni di RAS e poi decidere quale Ab scegliere?SI

10) Questi ragionamenti vanno bene anche per la scelta FOLFOX + Pab versus FOLFOX + BEVA?No

C. Garufi, 2013


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