Iván Palomo Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca

1. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Iván Palomo Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca

2. SI Específico / Inespecífico; Celular / Humoral (específica) (inespecífica)

4. Integridad del SI (específico / inespecífico; celular / humoral) Esencial para la defensa contra organismos infecciosos y sus productos tóxicos Defecto en uno de los componentes del SI puede conducir a enfermedades graves

5. Inmunodeficiencias • Primarias (IDP) • Secundarias (IDS)

6. IDP • Características generales • Enfermedades hereditarias • Infrecuentes • Grupo heterogéneo • Afecta cualquier componente del SI • Aumenta susceptibilidad a infecciones

7. IDP Clasificación • Deficiencias de la Inmunidad específica • Inmunodeficiencias combinadas • Deficiencias predominantemente de Acs (más frecuente) • Inmunodeficiencias asociadas a otros defectos • Deficiencias de la Inmunidad Innata • Deficiencias del Sistema del Complemento • Deficiencias de Fagocitos (número y/o función)

8. RAG, Gen Activador de Recombinasa

9. Aspectos genéticos de las IDP • Se han reconocido cromosomas y genes alterados. • Mayoría de carácter recesivo. • Algunos en cromosoma X. • Otros en cromosomas autosómicos. • Es posible detectar portadores y realizar diagnóstico prenatal. • (sangre fetal, células líquido amniótico, vellosidades coriónicas)

10. (ADA)

12. Hipereosinofilia, IgE ADA: Adenosina Desaminasa AR: Autosómica recesiva PNP: Fosforilasa del Nucleósido de Purina

13. Defectos combinados de células T y B LB LT LT LT LB MADURACIÓN LT MADURACIÓN LB Célula troncal hematopoyética Disgenesia Reticular Inmunodeficiencia combinada severa ligada al sexo IDCS Autosómica Resesiva MÉDULA ÓSEA TIMO Linfocito T inmaduro Linfocito Pre-B Agammaglobulinemia ligada al sexo CD8+ CD4+ Deficiencia MHC clase I Síndrome de hiper IgM ligado al X Deficiencia MHC clase II Cooperación T/B IgM IgG IgA IgE Linfocitos B maduros CD8+ CD4+ HDVC Déficit IgA Deficiencia sub-clases IgG Linfocitos T maduros Células plasmáticas IgM IgG IgA IgE

14. Inmunodeficiencias a nivel de Linfocitos • Defectos de Maduración • Defectos de Activación

15. MHC ADA: Adenosina Desaminasa PNP: Fosforilasa del Nucleósido de Purina RAG, Gen Activador de Recombinasa

19. Btk: Bruton's tyrosine kinase

21. Síndrome de Chédiak-Higashi Enf. Granulomatosa crónica Normal EGC

22. IDP • Clínica • Aumento de infecciones • Recidivantes y prolongadas • Graves y complicadas • Aparato respiratorio y otras localizaciones • Más frecuente en lactantes y niños • No es patognomónica

23. IDP • Laboratorio(Screening) • Estudio de la RI específica • Humoral • LB • Igs • Celular • LT • Estudio de la RI inespecífica • Humoral • S. Complemento • Celular • Fagocitosis

24. IDP Categorías diagnósticas Definitiva Documentación del defecto molecular (salvo algunas IDP ligadas al cromosoma X) Probable Posible

25. Estudio de la respuesta inmune humoral • Determinación de la concentración sérica de IgG, IgM, IgA e IgE. • Recuento de LB por expresión de antígenos de diferenciación (CD19, CD20). • Búsqueda de anticuerpos preexistentes (Isohemaglutininas antiA y antiB) • Búsqueda de respuesta de Acs a la inmunización activa con: • Ags proteicos : Ac anti‑tetánico, Ac anti‑diftérico. • Ags polisacáridos: Ac anti- neumococo. • Determinación de la concentración sérica de subclases de IgG:  • IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. • Producción de Igs in vitro mediante estimulación con mitógenos (PWM).

26. Estudio de la respuesta inmune celular • Determinación del valor absoluto de linfocitos/l • Recuento de LT por expresión de antígenos de diferenciación: • CD3, CD4, CD8. • Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antígenos: • PPD, candidina, etc. • Respuesta proliferativa in vitro a mitógenos: • PHA, ConA, PMA+Ionomicina. • Respuesta proliferativa a: • - Ags : candidina, PPD, toxoide tetánico. • - Células alogeneicas: cultivo mixto linfocitario. • Producción de ILs: IL‑1, IL‑2, IFN, TNF-alfa, IL-4, etc., • en sobrenadantes de cultivos o detección intracitoplasmática • en respuesta a mitógenos. • Estudios de actividad enzimática: ADA, PNP. PMA, Acetato de forbol mirístico; PPD, Tuberculina; PHA, Fitohemaglutinina

27. Estudio de la respuesta inmune inespecífica • Fagocitos • Determinación cuantitativa y morfolología de granulocitos y monocitos. • Estudio de mecanismos microbicidas oxígeno dependientes: • - Prueba de reducción del nitroazul de tetrazolio (NBT). • - Quimioluminiscencia, dihidrorodamina (DHR), • Producción de anión superóxido. • Estudio de la expresión de moléculas de adhesión: CD11, CD18, CD15. • Estudios de actividad enzimática:  • Mieloperoxidasa, Glucosa 6 fosfato dehidrogenasa. • Actividad bactericida. Cont.

28. Estudio de la respuesta inmune inespecífica • (cont.) • Sistema del Complemento • Actividad lítica del complemento: CH50. • Determinación de la concentración sérica de componentes • del complemento. • Evaluación funcional de componentes del complemento. • Determinación cuantitativa y funcional de inhibidores del • complemento.

29. IDP • Tratamiento • Tto sustitutivo • Gammaglobulina • Trasplante de MO y Timo • Reemplazo enzimático (Adenosin-deaminasa, ADA) • Terapia génica • Antibióticos

30. Adicionales

31. Laboratorio

34. Enfermedad granulomatosa de la infancia. Paciente de sexo masculino, 1 año 8 meses, biopsia de colon. Mucosa de intestino grueso con múltiples granulomas epitelioideos, sin necrosis de caseificación y con escasos linfocitos perifocales. Arquitectura glandular conservada.

35. Hipogamaglobulinemia de Bruton. Ganglio linfático. 7 meses de edad que fallece por neumonía por adenovirus. Atrofia acentuada de ganglio linfático con lipomatosis. Nótese la reducción marcada de linfocitos, ausencia de corteza y de manto.

36. Inmunodeficiencia combinada severa Ausencia de tejido linfático en mucosa apendicular (sobre estrato muscular)