Peter Loučka Oddělení instrumentálních metod Laboratoř klinické biochemie SPADIA LAB a.s. Ostrava

1. Terapeutické monitorování léčiv v laboratoři klinické biochemie Peter Loučka Oddělení instrumentálních metod Laboratoř klinické biochemie SPADIA LAB a.s. Ostrava

2. Farmakokinetika Farmakodynamika Obecná Speciální Farmakologie Terapeutické monitorování léčiv (TDM) - obecná definice Farmakologie je vědní obor zabývající se účinky látek (farmak) na živé organizmy a jejich osudem v organizmu Studuje interakce mezi živým organismem a farmaky, které ovlivňují normální a abnormální biochemické funkce

3. Farmakokinetikaje to, co se děje v organismu s aplikovanou látkou (ADME) Farmakodynamikaje to, co činí aplikovaná látka v organismu („na místě činu“) - EFEKT Žádoucíxnežádoucí !

4. Farmakokinetika Farmakodynamika Obecná Speciální Farmakologie Terapeutické monitorování léčiv (TDM) - obecná definice Klinická aplikace principů farmakokinetiky a farmakodynamiky

5. Průběh léčby Ovlivňující faktory Ordinovaná dávka Podávaná dávka Sérová koncentrace Koncentrace na místě účinku Intenzita účinku

6. Cíle TDM • Optimalizace dávkování léku, individualizace farmakoterapie • Minimalizace nebo eliminace NÚ • Nákladová efektivita

7. Podstata TDM • Stanovení koncentrace léku v séru, plazmě, krvi, atd. • Kvalifikovaná interpretace v kontextu klinických a laboratorních dat(FK/FD analýza) • Následná individuální úprava dávkovacího režimu zpětná vazba s klinikem

8. Podmínky pro efektivní TDM • Existence úzkého vztahu mezi koncentrací léku v séru a jeho farmakologickým efektem (FK/FD vztah) • Racionální indikace • Správný odběr vzorku • Přesná a precizní analytická metoda • Definované terapeutické rozmezí (cílová koncentrace v souladu s účinkem) • Správná interpretace (využití FK softwaru) • Zpětná vazba

9. Monitorovaná léčiva • Antibiotika (aminoglykosidy, glykopeptidy) • Antiepileptika (PRI, PBT, PHE, ETS, CBZ, VPA, CLO, LTG, TOP,LVT, ZNS, RFN) • KVS léčiva (digoxin, amiodaron) • Teofylin, kofein • Imunosupresiva (CsA,sirolimus,tacrolimus,MMF) • Inhibitory proteinkinázy (imatinib, nilotinib, dasatinib) • Antimykotika (vorikonazol) • Cytostatika (MTX, busulfan, karboplatina) • Psychofarmaka (lithium, antidepresiva) • Antiretrovirotika

10. Indikace TDM • Vztah koncentrace a účinku je těsnější než vztah dávky a účinku • Velké interindividuální rozdíly hladin – farmakokinetická variabilita (TEO, LEV) • Účinek léku je obtížně klinicky měřitelný • Úzký terapeutický index • Závažné NÚ, toxicita • Eliminace - kinetika 0. řádu (PHE)

11. Lineární kinetika – I.řádu

12. Nelineární kinetika – 0.řádu

13. Indikace TDM • Změny při fyziologických stavech (těhotenství, dětství, stáří) • Změny při chorobných stavech, měnící se eliminační funkce nemocného (horečka, játra, ledviny, srdeční selhání atd.) • Lékové interakce • Vyloučení/potvrzení non-compliance • Vyloučení/potvrzení toxicity • Nastavení vhodné dávky

14. Farmakokinetické lékové interakce • Absorpce • Změna pH • Vazba, tvorba chelátů • Ovlivnění motility • Kompetice o aktivní absorpční mechanismus • Toxický účinek na GIT • Změna střevní bakteriální flóry • P-glykoprotein • Distribuce • Vazba na plazmatické bílkoviny • Depotizace v tukové tkáni • Transportní proteiny • Biotransformace • CYP450 (1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1) – indukce, inhibice • Exkrece • Probenecid x penicilin

15. Interakce - antiepileptika

16. Funkce P-glykoproteinu • Pumpuje lék z buněk ven • Je určen k eliminaci toxinů z těla nebo k omezení vstupu xenobiotik do některých míst v organismu INTRACELULÁRNÍ EXTRACELULÁRNÍ ENTEROCYT

17. Preanalytická fáze • Příprava pacienta • Odebrání vzorku (správný typ odběrové soupravy - NE separační gel) • Identifikace vzorku • Zacházení se vzorkem: • - Transport • - Skladování

19. Máme jistotu, že byla dávka podána skutečně tam, kam bylo podání zamýšleno?

20. Preanalytická fáze – čas odběru • Léky s dlouhým biologickým poločasem (relativně stabilní hladiny) – lze teoreticky v kterémkoliv bodě dávkového intervalu, standardně před další dávkou (trough) – bod nejmenší variability • př.: AMIO, PHE, PBT • Léky s krátkým biologickým poločasem (rychle se měnící hladiny) – odběr před podáním (trough) a po podání(peak) – v době, kdy je již ukončena distribuce • př.: AMG, VAN, TEO retardované lékové formy • Digoxin – jakýkoliv čas odběru po distribuční fázi (cca 8 hodin po aplikaci) • Ustálený stav (steadystate) – asi za 5 x T1/2 – je li odebrán dříve, je třeba uvést na žádanku

21. Steady state - digoxin

22. Steady state - teofylin

23. Interpretace v TDM • Při interpretaci získaných výsledků je třeba zodpovědět následující otázky: • Je výsledek normální? • Je významně rozdílný od předchozích výsledků? • Je výsledek konzistentní s klinickými nálezy? • Jaká opatření jsou relevantní pro další postup při řešení definovaného problému?

24. Interpretace v TDM • Farmakokinetická variabilita • Aktivní metabolity léčiv • Vazba na plazmatické proteiny • Terapeutické rozmezí • Možné interakce se současně podávanými léky, s potravou • Klinický stav

25. Vliv cesty podání na farmakokinetiku

27. Aktivní metabolity v TDM • Metabolity mající farmakodynamický efekt – měly by být rovněž determinovány • Karbamazepin  karbamazepin-10,11-epoxid • Primidon  fenobarbital, fenylethylmalonamid (PEMA) • Teofylin  kofein (u novorozenců rozmezí TEO 6-12 mg/l) • Amiodaron  desethylamiodaron • Prokainamid  N-acetylprokainamid • Cyklosporin A  AM1, AM9, MA19, AM4N a další • Imipramin  desipramin • Amitriptylin nortriptylin •  Zkřížená reaktivita v imunochemii  separační metody (HPLC) •  Metabolický poměr – CMTB/CML

28. Aktivní metabolity v TDM • Srovnání MP při monoterapii CAR a kombinaci CAR+PHE MP = ECAR / CAR Statisticky velmi významný rozdíl t-test: P<0,0001

29. Vazba na plazmatické bílkoviny Příklad: Terapeutické rozmezí fenytoinu na základě celkového je 10-20 mg/l, což koresponduje s koncentrací volného 1-2mg/l, kde fu je normálně 0,1. Je-li fu 0,2 (např. u renálního onemocnění), cílová volná hladina je stále 1-2 mg/l, ale celkové terapeutické rozmezí je 5-10 mg/l. • Mnohdy jsou měřeny celkové koncentrace v plazmě nebo v krvi (bound + unbound fraction) • Změna vazby: • vlivem choroby • při vytěsnění jiným lékem • nelinearitou vazby na plazmatické bílkoviny (VPA, salicyláty) • musí vést k modifikaci interpretace * U léků, kde je vazba na plazmatické bílkoviny výrazná, může být měřená hodnota disproporcionální s volnou frakcí závisle na klinickém stavu.

30. Pohled na terapeutické rozmezí • Terapeutické rozmezí je v mnoha případech odvozeno z pozorování terapeutických efektů a nežádoucích následků u malé skupiny pacientů nebo dokonce experimentálních modelů. • Mohou existovat jedinci, kteří dosáhnou léčebného efektu již při mnohem nižší koncentraci, nebo naopak u nich vypukne nežádoucí účinek, aniž by byla překročenahorní hranice terapeutického rozmezí. • Z toho vyplývá, že individuální pacienti požadujíodlišná terapeutická rozmezí daná individuální farmakodynamickou variabilitou.

31. Využití kinetického softwaru • Na základě klinických, biochemických, farmakokinetických dat: • Hladina léčiva mimo terapeutické rozmezí - návrh úpravy dávkování • Stanovena toxická koncentrace léčiva - odhad doby, po kterou by měl být lék vysazen, než jeho koncentrace v krvi poklesne do terapeutického rozmezí • Predikce hladiny léčiva po změně dávkování – nehrozí nárůst hladin na potenciálně toxické? • Odhad dávky léčiva pro konkrétního pacienta (na základě populačních dat) – snižuje riziko intoxikace, ale musí následovat kontrola!

32. Příklad 1

33. Příklad 2

34. Příklad 2 – pokračování

35. Příklad 3

36. Příklad 4

37. Informace nezbytné pro správnou interpretaci - žádanka • Identifikace žadatele (zařízení, lékař) • Pacient (věk, váha, výška, klinický stav, orgánové funkce, dialýza, compliance, léková anamnéza, NÚL) • Léčivo (název, způsob podání, dávková anamnéza, dávka, interval, čas aplikace poslední dávky, současně podávané léky) • Odběry (datum a přesný čas odběru, před/po podání) • Laboratorní vyšetření - aktuální hodnoty! (kreatinin, urea, K+, CRP, ALT, AST, GMT, TSH, MIC, leuko) • Druh biologického materiálu (K, P, S) • Urgentnost (rutina/statim) • Stav nemoci • Důvod požadavku

38. Doplňující vyšetření:

39. Kazuistika Žena, 65 let, 58 kg Dg:po mozkové mrtvici, tachyarytmie (fibrilace síní), hypertenze Medikace: VALPROÁT, piracetam, fenofibrát, amiodaron, ASA, bisoprolol, pantoprazol, amilorid + hydrochlorothiazid Zaznamenány NÚ: celková slabost, spavost, bradypsychie podezření na NÚ valproátu snížení dávky valproátu NÚ přetrvávají

40. Kazuistika Indikace TDM valproátu: Aktuální dávkování: 250-0-250 mg tbl (8,6 mg/kg/den) Stanovena koncentrace v séru: 12,9 mg/l (terapeutické rozmezí 50 – 100 mg/l) AMIODARON – obsahuje ve své molekulární struktuře jód – může narušit funkci štítné žlázy (porušení homeostázy jodu, autoimunita) hypothyreóza vysvětluje výše uvedené příznaky

41. Kazuistika Doporučeno vyšetření TSH, fT4 TSH: 6,7mIU/l (refer. rozmezí 0,27 – 4,20 mIU/l) fT4: 7,5pmol/l (refer. rozmezí 12,0 – 22,0 pmol/l) Amiodaron vysazen + substituce levothyroxinem

42. TDM umožňuje účinné a bezpečné individuální podávání léků Samotné určení sérové koncentrace léčiva nestačí Výsledek je nezbytné interpretovat komplexně (při zvážení klinického stavu nemocného, etiologie nemoci a kinetiky léčiva) Pro optimální TDM je nutná interdisciplinární komunikace Konsiliární závěr by měl obsahovat informace o tom: Zda bylo dosavadní dávkování léku optimální Jaký dávkový režim (velikost dávky a interval) pro další léčbu je optimální Případně kdy je nutná další kontrola hladiny „neléčme čísla, ale pacienta“ Závěrem

43. Děkuji za pozornost Mgr. Peter Loučka Laboratoř klinické biochemie, Oddělení instrumentálních metod SPADIA LAB, a.s., Dr. Martínka 7, 700 30 Ostravatel: 599 524 806, mob: 724 939 889 email: peter.loucka@spadia.cz www.spadia.cz