血清转氨酶异常和隐源性肝炎
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血清转氨酶异常和隐源性肝炎 --诊断与处理. 肝病的实验室检测方法主要分为两大类: (1) 评价肝脏损伤或估计肝细胞、枯否细胞、胆道系统和肝血管床功能状态的检查; (2) 为明确病原学而进行的检查。前者即所谓的 肝功能试验 ,与肾脏、心脏功能检查相比,现有肝功能试验对肝脏功能的评估不够精确。. 肝功能试验检测项目. 血清酶学检查 胆红素代谢试验 蛋白质代谢试验 血栓与止血异常的实验室检查 胆汁酸代谢试验 脂质代谢试验 糖代谢试验 色素排泄试验( BSP 、 ICG ) 药物代谢试验,又称负荷试验. 血清酶学检查.

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血清转氨酶异常和隐源性肝炎 --诊断与处理

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Presentation Transcript


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血清转氨酶异常和隐源性肝炎--诊断与处理


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肝病的实验室检测方法主要分为两大类:(1)评价肝脏损伤或估计肝细胞、枯否细胞、胆道系统和肝血管床功能状态的检查;(2)为明确病原学而进行的检查。前者即所谓的肝功能试验,与肾脏、心脏功能检查相比,现有肝功能试验对肝脏功能的评估不够精确。


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肝功能试验检测项目


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  • 血清酶学检查

  • 胆红素代谢试验

  • 蛋白质代谢试验

  • 血栓与止血异常的实验室检查

  • 胆汁酸代谢试验

  • 脂质代谢试验

  • 糖代谢试验

  • 色素排泄试验(BSP、ICG)

  • 药物代谢试验,又称负荷试验


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血清酶学检查

  • 反映肝细胞损害:ChE、LCAT、ALT反映肝细胞的完整性、AST、ADA、LDH、GDH

  • 反映胆汁淤积:ALP反映胆汁郁积、GGT反映肝微粒体酶诱导、5’NT、LAP

  • 反映肝纤维化:MAO、β-NAG、MMP、TIMPS、PH、GPDA

  • 协助诊断原发性肝癌:GGT-2、ALP-1、α-AFu


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肝功能试验的临床评估

  • 就反映肝细胞损伤而言,血清转氨酶最为敏感,但其不能反映肝脏功能

  • 传统的肝脏试验(A、PT)和Child-Pugh分级,对晚期肝病肝脏功能的判断价值最大

  • 染料排泄试验判断肝功能障碍的敏感性较高,但影响因素多、过敏反应和费时限制其应用

  • 半乳糖清除试验和山梨醇清除试验定量判断肝功能可能最为合理,但费时

  • 就反映肝脏损伤而言,至今尚乏能与肝活检组织学检查相比美的肝功能试验,但肝组织学检查亦非万能


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血清转氨酶的来源


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转氨酶

转氨酶是一组参与细胞内蛋白质代谢的氨基转移酶,几乎存在于所有器官和组织细胞中,但以肝脏含量最为丰富。人体内转氨酶有20多种,临床用于血清学诊断的主要为丙氨酸转氨酶(ALT) 和天冬氨酸转氨酶(AST)。


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转氨酶的特性和分布

  • ALT存在于细胞浆,肝细胞含量最多,肾、心、肌肉次之。AST 60%位于线粒体,其余在胞浆,主要见于心肌、肝、骨骼肌、肾、肺、脑、胰腺、血细胞。

  • ALT和AST可分布于血清和体液中,正常时两者活性基本相近。

  • 血清ALT的半衰期为47±10h,较AST的半衰期长17±5h 。


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转氨酶血症的评价

  • 肝细胞内ALT浓度比血清高1000-5000倍,肝细胞轻度损害时,血清ALT即可明显升高。 1%的肝细胞坏死即可使血清转氨酶升高1倍。

  • 尽管转氨酶体内分布广泛,但因ALT在其他器官的浓度相对较低,故其反映肝损伤较AST更特异。

  • 肝源性AST血症常伴有ALT升高,就反映肝细胞损伤而言,ALT敏感性更高。


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影响转氨酶测定的因素

  • 一般实验室多采用光电比色法或分光光度法测定转氨酶的活性,不同的实验室其正常值范围不一。

  • pH、底物、浓度、保温时间、作用温度和试剂质量等因素均可影响酶的测定。

  • 抗凝剂、吗啡类和阿斯匹林等药物也可影响实验检测结果。


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影响转氨酶活性的因素

  • 性别:健康成年男性转氨酶活性可能略高于女性

  • 年龄、妊娠和进餐:对转氨酶活性影响不大

  • BMI:按BMI将1028名健康成人分为4组(<20, <25, <30,>30),各组ALT均值分别为19、28、41、54


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影响转氨酶活性的因素

  • 标本明显溶血、过度疲劳、肌肉剧烈活动等可使酶活性增高。

  • 过度饮酒者转氨酶偏高,而常饮咖啡和五味子制剂则降低血清ALT活性。

  • 高糖饮食、应用红霉素和对氨基水杨酸、DKA者血清AST活力偏高;氮质血症者AST偏低。


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转氨酶升高的常见原因


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非肝源性转氨酶升高

  • 心肌损害

  • 肌肉疾病:皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎

  • 肺梗塞

  • 再障、溶贫

  • 肾小球肾炎、胰腺炎

  • 甲状腺功能亢进症(肌病?) 特征为AST升高为主,AST/ALT>1,ALT多为正常,除非有肝脏累及


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肝源性转氨酶升高

  • 感染:肝脏特异性感染,非特异性的全身或局部感染累及肝脏

  • 中毒:药物、酒精、工业及生物毒物

  • 代谢性肝病:肝脏内脂肪、铜、铁等异常沉积

  • 淤血、缺氧:心衰、呼衰、休克、低血压、手术

  • 免疫异常:风湿病、自身免疫性肝炎、IBD

  • 胆胰疾病累及肝脏:胆囊炎、胆石症、胰腺炎、胆汁淤积性肝病

  • 其他:肝硬化、肝癌、浸润性肝病、肝脓肿、多囊肝


360 alt 1964

360例无黄疸的ALT增高原因分析 --姚光弼,1964中华医学杂志

  • 急/慢性肝炎109例,肝炎肝硬化21例,隐原性肝硬化38例

  • 其他原因性肝病,包括胆道疾病,共182例

  • 非肝脏疾病10例:急性肾盂肾炎、UC、胃溃疡、支扩、肺脓肿、伤寒、风湿病、痢疾。肝活检示非特异性肝细胞变性和炎症反应


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病毒性肝炎血清ALT改变

  • 与其他急性肝损相似,急性病毒性肝炎血清转氨酶常升高10倍以上,甚至高达200倍

  • 血清转氨酶多在黄疸前2周升高,黄疸出现后1周迅速下降

  • 无黄疸肝炎其转氨酶活性常低于黄疸肝炎

  • 病毒性肝炎流行区转氨酶测定有助于发现无黄疸型及无症状性病例

  • 80%的传单患者转氨酶升高2-10倍,其他病毒感染肝损相对轻微且少见


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黄疸型与无黄疸型病毒性肝炎血清ALT活性比较

  • ALT升高 无黄疸型%n=35黄疸型%n=84<2.5倍 50 0 2.5-12.5倍 32 12 12.5-25倍 9 31 >25倍 9 57 Clermant & Chalmers 1967


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急性黄疸肝炎与肝外胆管梗阻血清ALT的比较

  • ALT升高幅度 病毒% n=177梗阻% n=97正 常 1 20 <5倍 26 40 5-10倍 12 33 10-25倍 14 7 >25倍 47 0 Clermont & Chalmers 1967


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“酶胆分离”的临床解释

  • 酶胆分离:病程中ALT与TB分别呈下降和升高趋势,多为肝细胞性黄疸。消化道症状加重伴PT延长,皮肤粘膜出血倾向、腹水和精神异常。

  • 胆汁淤积:转氨酶改变没有 ALP、GGT明显,常伴BA、TC和DB明显升高,DB/TB >40-60%。黄疸型和胆汁淤积性肝炎随着ALT下降,黄疸日渐加重,但患者一般情况日趋好转。


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转氨酶升高的原因分析


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转氨酶升高的评价-1

  • 非肝源性转氨酶升高一般仅限于AST改变,除非有肝缺血、淤血

  • 各种肝病均可引起血清转氨酶升高,但高于正常10倍的的血清转氨酶主要见于有限的几种疾病

  • 在急性肝病时,血清转氨酶水平与肝损害程度不成正比


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转氨酶升高的评价-2

  • 慢性肝病时,转氨酶水平反映了疾病的活动性

  • 胆系疾病时转氨酶也升高,一般不超过正常的8倍

  • 酒精性肝炎时,转氨酶仅轻度升高,而与肝组织坏死不相平行


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转氨酶异常的分类

  • 临界升高:<1.5倍的正常值

  • 轻度升高:1.5-5倍的正常值

  • 中度升高:正常值的5-10倍

  • 重度升高:>10倍的正常值


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转氨酶的活性与肝病

  • 轻度升高几乎见于各种肝病,如:脂肪肝、ALD、慢性病毒性肝炎、肝硬化、继发性肝癌、肉芽肿性肝病、充血性心衰、急性胰腺炎。

  • 中度升高与病因的相关性亦较差,常见于病毒或药物所致急性肝炎或慢肝急发,自身免疫性肝炎、Wilson病、炎症性肝癌。 90%以上的AH转氨酶低于5ULV,急性胆道梗阻转氨酶多正常或轻中度升高,但亦有显著升高者。

  • 重度升高对于疾病诊断的特异性高于转氨酶轻中度升高,主要见于缺血性肝炎、急性病毒性肝炎等疾病。


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转氨酶重度升高

  • 缺血/缺氧性肝炎:见于急性右心衰、呼衰、AMI、急性低血压、脑卒中、败血症 可伴有LDH显著升高,TB、ALP、PT改变常不明显,否则预后差

  • 药物/中毒性肝炎:异烟肼、对乙酰氨基酚、氯烷、四氯化碳、小柴胡汤,在嗜酒者中尤易发生

  • 急性病毒性肝炎:嗜肝病毒感染 HAV、HBV

  • 其他:急性布-加氏综合征、肝移植急性排斥、中暑,偶见于胆道梗阻、自身免疫性肝炎、神经性呕吐


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转氨酶异常的病程与其病因

  • 偶发性:仅一次检查发现转氨酶异常,常为假性升高 重在随访,可不予任何药物治疗

  • 一过性:升高的转氨酶在1-2周内复常,多见于缺血性肝炎、急性胆道梗阻(24-48h后即大幅度下降或降至正常范围)、急性药物性肝病 病因去除后酶学改变很快康复,一些轻型无黄疸型病毒性肝炎也可呈转氨酶短暂升高


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转氨酶异常的病程与其病因

  • 大于2-4周:见于急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎,甲肝常在2-4周,乙肝2-3月,丙肝则需更长时间康复

  • 大于半年:慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、Wilson病、有些胆道疾病病例转氨酶也可持续升高,但常呈波动性起伏、“ 健康人群”


Ast alt

AST/ALT比值 临床意义


Ast alt1

AST/ALT的比值

  • AST同工酶有ASTs和ASTm,后者较难释入血中。而ALT主要存在于肝细胞浆水溶性部分中。因此,正常人AST/ALT比值为1.15。

  • 肝细胞轻中度损害时,仅从肝细胞浆中释出可溶性酶,如果肝细胞损害严重乃至坏死时,则线粒体中酶也释放入血。

  • 测定血清AST/ALT比值,有助于判断肝细胞损害的程度和肝病的类型。

  • 急性肝病比值低而慢性肝病比值高,但常有例外,故参考价值有限。注意:测定方法必须恒定和标准化,且需同时检测。


Ast alt2

AST/ALT的临床意义

  • 急性病毒性肝炎早期或轻型肝炎时,AST/ALT比值降至0.56,至恢复期,比值逐渐上升。如AST、ALT复常,而比值仍<1,说明病变尚未复原。急性肝炎AST/ALT比值>1.2,说明肝细胞坏死严重。

  • 非嗜酒的慢性肝炎患者,两者比值的增高提示已并发肝硬化,合并肝癌者比值则更高,多>3。

  • 缺血性肝炎患者AST/ALT比值常>1,>2者预后差,近期死亡率较高。

  • Wilson病时AST/ALT比值>4,高度提示暴发性Wilson肝炎。


Ast alt3

AST/ALT与肝病的原因

  • AST/ALT比值>1 肝硬化、ALD、Wilson病、肝癌

  • AST/ALT比值<1 非酒精性脂肪肝、急性病毒性肝炎、胆汁淤积

  • 各种肌病、急性心梗等非肝源性转氨酶升高,AST/ALT 比值>1,且ALT多无明显改变


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AST同工酶的临床价值

  • 判断肝实质损害的严重程度ASTm优于转氨酶绝对值和AST/ALT比值

  • 判断急性肝炎急性期病变严重程度 ASTm / AST比值增高提示肝坏死

  • 随访肝病的临床经过及判断预后 ASTm半衰期短,恢复快,否则提示病程迁延

  • 酒精性肝损伤和Reye综合征 ASTm往往显著升高

  • PHC时ASTm增高亦明显


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无症状性血清转氨酶升高--原因分析


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健康人群血清ALT异常 流行病学调查

  • 1987年Friedman等发现,美国成人健康查体者血清ALT异常率0.5%,其中3/4的市民与肥胖和饮酒有关。

  • 1988年Gillon等发现,2.4%苏格兰献血员转氨酶异常,其中82%与肥胖和/或饮酒相关。

  • 1988年Wejstal等发现,8.8%瑞典献血员血清ALT升高。

  • 1996年范建高等发现,1.5%上海市机关职员血清ALT异常,亦主要与肥胖、高脂血症和脂肪肝密切相关。


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健康查体发现、ALT轻中度升高、持续半年以上,无特异性症状和体征

  • 1983年,Sampliner对ALT持续升高半年以上的义务献血员进行肝活检,发现除了脂肪肝外,无其他任何异常。

  • 1986年,Hultcranz等对149例研究发现,脂肪肝占63%,而肝组织学完全正常者仅占2%左右。

  • 1987年,Friedman等对100例研究发现,67%与酒精和肥胖有关,而22%的病人难以判断其具体原因。


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  • 1993年,Kundrotas等在19877例献血员中发现99例(0.5%)ALT升高,其中仅12例找到转氨酶异常的明确原因。

  • 1997年,在Mathiesen等的150例中,单纯性脂肪肝60例,ALD12例,NASH3例,HCV23例,其他原因11例,不明原因的慢性肝炎36例,正常肝组织5例。

  • 1998年,Cotrim等对1500例产业工人查体发现,ALT升高112例,其中32例通过肝活检证实为,NASH20例,病毒性肝炎6例,ALD5例,门静脉血栓形成1例。

  • 此外有报道称乳糜泻也可引起转氨酶长期升高。


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无症状性ALT异常的原因

  • 人群中血清ALT值呈非正态分布,由于个体差异,落在正常值范围以外,但实际上肝组织学蕹改变正常。

  • 现有手段无法确定的肝病。Friedman认为无症状献血员转氨酶升高者很少有严重的或可治性肝病,故一般不需进行肝活检。

  • 此外,非肝源性血清ALT增高,如肌肉释放、药物影响。


Alt alt

对于健康查体发现的血清ALT增高的无症状患者,要全面细致地进行检查,绝不可轻易对ALT增高者作出“ 不明原因病毒性肝炎”的诊断,至多冠以“ 隐源性肝炎”动态随访。


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隐源性肝炎


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隐源性肝炎的概念

  • 所谓“ 不明原因肝损害”,包括“ 隐源性肝炎”和“ 隐源性肝硬化”,这类病例约占所有肝损害的病例的5-10%

  • 临床上通常采取排除法“ 确诊”不明原因肝炎,即通过现存的各种检测手段,或通过病史资料等来除外其他已知病因的各种肝损害

  • 隐源性肝炎不是一种独立的疾病,可能是一种以上的病因作用后导致的,临床上以以肝损害为共同表现的一组疾病


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隐源性肝炎的诊断误区

  • 不明原因肝炎在诊断名称上的混乱

  • 肝炎后的自身免疫反应和自身免疫性肝炎的关系,自身免疫性肝炎仍然属于不明原因肝炎

  • 脂肪肝可引起肝损害,但脂肪肝本身并非病因诊断

  • 寻找新型肝炎病毒不能走向误区 经典的微生物学在确定某种感染因子与疾病的相关性时需遵循Koch定律:找到明确的病原体;这种病原体能在适当的动物模型或人体内构成感染;感染后能复制相似的疾病


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不明原因肝炎诊断策略

  • 规范病毒性肝炎的检测手段

  • 提倡给所有不明疑诊为“ 不明原因肝炎”者进行肝组织活检

  • 加强自身免疫性肝炎诊断方法和试剂的研究

  • 加强临床医生尤其是肝病专科医生临床基本功培训


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注意事项

  • 对于原因不明的ALT增高患者,一定要作精心的鉴别诊断,千万不要轻易下原因不明肝炎的诊断

  • 谨防非肝炎的肝脏疾病和非肝脏的其他疾病

  • 避免认识上的片面性和诊断思维上的简单化。许多临床医师根据ALT或其他血清酶而诊断肝炎的思维方法,始终不易去除

  • 肝脏组织学诊断是一专门的学问,对于没有专门训练的病理科医师,往往也有误诊的可能


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隐源性肝炎治疗对策

  • 尝试正规抗病毒治疗 干扰素?

  • 在没有禁忌证的前提下,对干扰素无应答的患者使用糖皮质激素加免疫抑制疗法 有效并不能完全说明肝损害系自身免疫所致,激素可以缓解无细胞病变效应病毒诱导的肝脏免疫损害

  • 保肝治疗:降酶、利胆、解毒排毒和保护肝细胞膜

  • 防治暴发性肝炎和肝硬化

  • 对于病情较轻的部分患者在治疗上不应过于积极,观察和等待也许更为合适


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注意事项

转氨酶能准确反映急性肝损伤,但其对轻度甚至中度肝损的诊断价值有限。有时,尽管肝组织病理学改变明显但肝功能正常,而肝组织学改变较轻甚至无异常者却有转氨酶升高。因此,转氨酶的峰值并不能可靠反映肝病病变程度,血清转氨酶正常也不能肯定肝病处于非活动状态,例如AIH和慢性丙肝。


Thank you very much

THANK YOU VERY MUCH

谢谢大家


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转氨酶异常的诊断策略


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诊断方法

  • 病史询问

  • 体格检查

  • 血液学检查

  • 影像学检查

  • 必要时肝活组织学检查


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病史询问

  • 药物、保健品和饮酒史、与环境或职业有关的化学物品和毒物接触史

  • 是否接触急性肝炎病人或病毒携带者,有无血吸虫区疫水接触史

  • 有无手术史、输血及生物制品注射史

  • 近期内体重变化,有无乏力、纳差、厌油、尿黄、肝痛、发热、瘙痒等症

  • 有无其他疾病的病史及其相关症状


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体检项目

  • 体重、身高、腰围、臀围,计算BMI

  • 角膜Kayser-Fleischer环

  • 皮肤色泽、出血点、浅表淋巴结

  • 蜘蛛痣、肝掌、乳房发育

  • 黄疸、皮疹、黄脂瘤、腹壁静脉曲张

  • 肝脾大小、质地、压痛,Murphy氏征,腹水、扑翼样震颤,神经精神征象


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辅助检查

  • 血、尿常规,EC计数,PT、KPTT

  • 肝功能 包括ALP、GGT、胆红素、胆汁酸、A、G、Pre-A

  • 血脂、血糖、肾功能

  • 抗HAV-IgM、HBsAg和两对半,必要时抗-HCV、HCV RNA、抗HEV-IgM,以及非嗜肝病毒的抗体

  • 必要时铜兰蛋白、甲胎蛋白、铁蛋白

  • 上腹部B超甚至CT检查,疑难病例尚需肝活检组织学检查


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转氨酶异常的治疗


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治疗原则

  • 去除病因和诱因

  • 积极控制原发疾病

  • 合理饮食和休息

  • 适当应用保肝药物

  • 必要时联用降酶药物


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病毒性肝炎

  • 急性肝炎:注重休息、营养

  • 慢性肝炎:视ALT有无异常及其程度,决定是否抗病毒治疗干扰素、拉咪呋啶、苦参素、病毒唑、胸腺肽。

  • 重症肝炎:加强监护、综合防治

  • 肝纤维化:现有药物疗效均欠理想

  • 肝硬化:防治并发症

  • 非嗜肝病毒感染:即使处于急性期亦可考虑抗病毒治疗


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酒精性肝病

  • 戒酒及防治戒酒综合征

  • 营养支持,纠正营养缺乏

  • 常规保肝治疗,防治并发症

  • 丙基硫氧硫啶:用于中、重度AH

  • 糖皮质激素:用于重度AH

  • 酒精性脂肪肝戒酒绝对有效,酒精性肝炎需加强支持治疗,酒精性肝硬化重在防治并发症


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其他肝病

  • NASH:通过饮食、运动、修正不良行为等控制体重、血脂、血糖

  • 药物性肝病:及时停用可疑药物,加用TAD、肝得健等解毒药物

  • 胆汁淤积性肝病:UDCA

  • AIH:糖皮质激素和/或免疫抑制剂

  • Wilson病:趋铜治疗(青霉胺)

  • 血色病:放血疗法、鏊合疗法


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常用保肝药物

  • VitBco、C、E,复合氨基酸,胆碱、蛋氨酸

  • 水飞蓟素(益肝灵)、水飞蓟宾(力勃隆)

  • 必需磷脂(肝得健、易善力、易善复)

  • 熊去氧胆酸(优思弗)

  • 还原性谷胱甘肽(TAD、古拉定)、硫普罗宁(凯西莱)、S-腺苷蛋氨酸(思美泰)

  • 乳清酸肉毒碱(疗尔健、康丽亭)

  • 其他:能量合剂、极化液、门冬氨酸钾镁


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常用降酶药物

  • 五味子类:联苯双酯、盆草冲剂

  • 甘草类:甘草甜素、强力宁、甘利欣

  • 验方类:含有青黛、菊花、草决明、黄芩、大青叶、板兰根、白花蛇舌草等清热解毒的中药复方

  • 合理选用,疗效显著,但需防止隐盖病情及症象反跳


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其他

观察、随访、健康宣教、心理治疗


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参考文献

  • 陆荣,范建高。血清转氨酶异常的病因分析。肝脏,2000;5(4):240-241

  • 范建高,转氨酶。见:曾民德主编。胃肠病学实验室检查指南。上海科教出版社,2000,144-146

  • Percy IW,et al.Clinical chemistry of liver disease. In:Shearman DJC eds. Disease of the Gastrointestinal tract and Liver,3nd Edition,1997,735-762

  • Daven TJ.Biochemical liver tests.In:Sleisenger and Fordtran’s Gastroenteral and liver disease,6th Edition, 1998,1112-1113


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