Dra . Nuria Ruiz Giménez. Hospital Universitario la Princesa. 26 al 28 de marzo de 2014

1. ETEV en ancianos/Insuficiencia renal Tratamiento de la ETEV en situaciones Especiales Dra. Nuria Ruiz Giménez. Hospital Universitario la Princesa. 26 al 28 de marzo de 2014

2. Caso clínico 1 • Varón de 82 años, • HTA, EPOC, HBP. • Acude a Sª de urgencias por cuadro disnea. • EF: estable hemodinámicamente, satO2: 92%, taquipneico, ACP: taquicardico. MMII aumento de diámetro de pierna derecha frente a contralateral. • DD positivo. Creat 1.1 • Ecodoppler: TV femoro-poplitea derecha. • Rx tórax : aumento del hilio izdo. • TAC: positiva para TEP izdo.

3. Caso 1. Manejo ETEV ¿Cómo evoluciona la ETEV en la población anciana respecto a población joven ? • Igual • Peor • Mejor Directrices de las guías: no hay recomendaciones específicas para los ancianos.

4. ETEV en ANCIANOS • En contraste con otras patologías cardiovasculares existe pocos estudios sobre la etiología y el manejo de la ETEV centrada en los ancianos . • La población anciana es excluidos de la mayoría de los ensayos clínicos. • Para tratar de buscar respuestas a los interrogantes que plantea el manejo de estos pacientes hay que ir a estudios observacionales o registros clínicos. Thrombosis in the elderly should be a focus of future studies.

5. López-Jiménez L (RIETE),. Haematologica 2006 Aug; 91(8): 1046-51 Rosendaal FR. J ThrombHaemost. 2007;5 Suppl 1:310-7 Silverstein RL, et al. Blood 2007; 110:3097-3100 Spencer FA et al.. ThrombHaemost. 2008;100:780-8Vasco B,et al (RIETE)ThrombHaemost 2009 Jun; 101(6): 1112-8. Muñoz-Torrero JF, (RIETE). J VascSurg. 2011; 54(6 Suppl): 26S-32S. SWIVTER. Eur Heart J. 2012 Apr;33(7):921-6. Gussoni G.RIETE Thromb Res 2013 Jan;131(1):24-30.

6. Edad y ETV: • La incidencia de ETEV se incrementa de manera exponencial a partir de los 55 años • Mientras que la incidencia global de TV es de 1-2/1000/año. • Supera 1/100/ año en > 80 años • Datos de registro RIETE: • El 65% de pacientes con ETEV tienen ≥ 65 años • El 37,4% tienen ≥ 75 años. • 22% > 80 años de edad. Silverstein RL, et al. Blood2007; 110:3097-3100 HeitJA, et al. ThrombHaemost. 2001;86:452-63 López-Jiménez L. Haematologica 2006 Aug; 91(8): 1046-51.

7. Asociación Edad y ETV: • En los ancianos: tasas de EP aumentan más rápido que las de TVP. • La edad en uno de los factores de riesgo de ETEV máspotentes y másprevalente. • Este problema se incrementará exponencialmente con el envejecimiento de la sociedad : • En el año 2001 el 10% de la población superaba los 85 años y en el 2050 alcanzará el 21%. Annual incidence of venous thromboembolism among redidents of Olmsted County, Minnesota, from 1966 to 1990. Spencer FA et al.. ThrombHaemost. 2008;100:780-8. RosendaalFR. J ThrombHaemost. 2007;5 Suppl 1:310-7 Oger E.. ThrombHaemost 2000;83:657–60.

8. Factores de riesgo de ETEV en ancianos CONVENCIONALES ESPECIFICOS DE ANCIANOS FRAGILIDAD COMORBILIDAD HIPERCOAGULABILIDAD INMOVILIZACION PROLONGADA Folsom AR, et al. J Gerontol A BiolSci Med Sci. 2007 Jan;62(1):79-82 Engbers et. Al. J ThrombHaemost. 2010 Oct;8(10):2105-12.

9. Mayor riesgo de ETEV en el ancianohospitalizado. J GeriatrCardiol. 2011 June; 8(2): 114–120.

10. Característicasde ETEV en ancianos • Rosendaal FR. J ThrombHaemost. 2007;5 Suppl 1:310-7. • Spencer FA, et al. ThrombHaemost 2008;100:780–8.

11. Forma de presentación más grave en ancianos • En > 80 años: mayor incidencia de hemorrágias mayores y de embolia pulmonar (EP) mortal al diagnóstico o en los 3 primeros meses. • La tasa de EP mortal es 4,4 veces superior a la tasa de hemorragias mortales. • Mortalidad a 3 meses de ETEV en ≥ 80 años: 14%. • Alta mortalidad: Uno de cada 4 nanogenarios fallecen durante los primeros 3 meses . • 23% en los de edad ≥ 90 años Hemorragia mortal ETEV mortal Sangran más, pero se mueren más de EP que de sangrado. Falga C, et al. ThrombHaemost 2007;98:771–6. Lopez-Jimenez L, et al. (RIETE). Haematologica 2006;91:1046–51. Vasco B, RIETE Registry. ThrombHaemost 2009;101: 1112–8.

12. Evolución diferente según forma de presentación de ETEV Subgrupo de Trombosis venosa profunda aislada 0,19% • Durante la primera semana de tratamiento el riesgo de hemorragia mortal y de EP mortal fue similar en los pacientes con TVP. • Después de ese período, particularmente en pacientes > 60 años, el riesgo de morir por hemorragia excedía el riesgo de morir por EP. • La edad se asocio de manera independiente con un riesgo de muerte por hemorragia durante los primeros 3 meses de tratamiento: cada 10 años el OR se incrementa en 1,37 (IC el 95%: 1,12-1,67). • ¿TTº menos agresivo tras la fase aguda? ETEV mortal 0,51%. Hemorragia mortal Muñoz-Torrero JF, (RIETE).J VascSurg. 2011 ; 54: 26S-32S. 16.199 pacientes con TVP

13. Caso 1. Manejo ETEV ¿Cómo evoluciona la ETEV en la población anciana respecto a población joven ? • Igual • Peor • Mejor

14. Manejo ETEV estable. Fase aguda Caso clínico 1. • Varón de 82 años, HTA y EPOC. • Dª TEP + TVP femoro-poplítea derecha aguda. • ¿ Cual cree que sería la mejor estrategia anticoagulante en tratamiento inicial? • HNF en perfusión iv o sbc • Fondaparinuxsbc • HBPM sbc. • Rivaroxaban 15mg/12 oral.

15. Fasesy manejo de lafase inicial ETEv en anciano Mismo manejo que el adulto joven rivaroxaban Kearon C, 9th ed: ACCP Guidelines. Chest. 2012 Feb; 141(2 Suppl): e419S-94S.

16. Manejo ETEV estable. Fase aguda • Sugieren: • HBPM de preferencia a HNF iv (Grade 2C ) • O fondaparinux de preferencia a HNF iv (Grade 2B ) • Y HBPM frente a HNF sbc (Grade 2B) y fondaparinux frente a HNFscb (Grade 2C). • En la elección del fármaco pueden influir factores locales como disponibilidad, coste y el estar familiarizado con su empleo. • Las HBPM y el fondaparinux se restringen en la insuficiencia renal (ERC) cosa que no sucede con HNF. Garcia DA , ACCP 9th ed. clinical practice guidelines . Chest . 2012 ;141(2)(suppl):e24S-e43S.

17. Manejo ETEV estable. Fase aguda Caso clínico 1 1.- HNF (en perfusión iv- o HNF sbc) • Limitaciones frente a HBPM: • Respuesta anticoagulante impredecible: monitorización estrecha, mayor riesgo de TIH, osteoporosis y resistencia a la heparina. • En ancianos: • Mayor tasa de sangrados mayores en > 75 años : 11% vs 3% • Menores dosis para alcanzar rango de anticoagulación (aPTT ratio) • Variabilidad individual. • Ventajas: vida media corta (1-2h), reversible con sulfato de protamina, su aclaramiento no depende de la excreción renal. • La guía ACCP sugiere su utilización en: • ERC severa (ClCr≤ 30 ml/min) en lugar de HBPM (grado 2C). • Requieran una reversión rápida de anticoagulación. • Robert-Ebadi H, et al.Clinicalinterventions in Aging2009;4:165-177 • GarciaDA,. Parenteral anticoagulants. Chest 2012;141 e24S-e43S.

18. Manejo ETEV estable. Fase aguda Caso clínico 1. 2. Fondaparinuxsbc • TT inicial de ETEV (MATISSE DVT, Matisse PE trial): Edad media <65 años. Dosis ajustada al peso. Única dosis diaria. • Alternativa terapéutica DVT/PE inicial. • Experiencia clínica limitada en ancianos • No establecida eficacia y seguridad durante un período superior a 9 días. • Ficha técnica: • Contraindicado en pacientes con ERC grave (CLcreat< 30 ml/min). • Precaución en Aclcrea30-50, en >75años y en < 50 kg (aclaramiento reducido)

19. Manejo ETEV estable. Fase aguda Caso clínico 1. 3.- HBPM ajustada a peso • Eficaz y segura en ETEV . • Comparan HBPM vs HNF. • Revisión Cochrane2004 con 22 ensayos clínicos. Edad media : 58-65años. Sólo 3 estudios edad media >65. • Menor riesgo de sangrado : 1,2% vs 2% • Mejor biodisponibilidad y farmacocinética • No requiere monitorización efecto anticoagulante, dosis diaria. • Principal limitación: Riesgo potencial de bioacumulacióny sangrado en pacientes con ERC. Van Dongen. Cochrane DatabaseSyst Rev. 2004 GarciaDA,. Parenteral anticoagulants. Chest 2012;141 e24S-e43S.

20. Manejo ETEV estable. Fase aguda Caso clínico 1 4. Rivaroxaban • Posología: 15mg/12 oral durante 3 semanas seguido de 20mg/día. • AntiXarápida acción, Oral. • Estudios: EINSTEIN DVT/ext y EP. Edad media pacientes: 56 años. • Experiencia clínica limitada en ancianos y con AclCr <30ml/min. • Ficha técnica: • No necesario ajuste en > de 65 años, ni por peso o de sexo, ni AclCre >30. • Precaución con Aclcreat15 a 29 ml/min (datos limitados) • Contraindicado en AClCr <15. De los NACO, la única aprobada por agencias reguladoras para ttº de ETEV. • Chest 2012: Foracute DVT or PE, werecommendinitial parenteral anticoagulationoranticoagulationwithrivaroxabangrado 1B Kearon C et. Al. Chest 2012;141 (2suppl):e419s-494s.

21. Manejo ETEV estable. Fase aguda Caso clínico 1. • ¿ Cual cree que sería la mejor estrategia anticoagulante en tratamiento inicial? • HNF en perfusión iv o sbc • Fondaparinuxsbc • HBPM sbc • Rivaroxaban 15mg/12 oral. ¡valorar función renal!.

22. Manejo ETEV- ERC Caso clínico 2 • Mujer de 90 años • Deterioro cognitivo leve, artrosis. • Inmovilizada tras golpe costal por caída. • Acude a Sª de urgencias por aumento de diámetro de pierna derecha frente a contralateral. No disnea. • Peso 58. • DD positivo. Creat 1.34. • Ecodoppler: TV femoro-poplitea derecha. • Rx tórax : N. ECG: N.

23. Manejo ETEV- ERC Caso clínico 2 ¿Qué grado de insuficiencia renal tiene? • Función renal normal • ER Leve • Moderada • Grave Creat 1.34.

24. Problemática valoración de la función renal en anciano Niveles de Creatinina: Suele ser el método utilizado. Mal estimador de la función renal, en personas de edad avanzada. Motivos: Menor masa muscular, en especial en mujeres Influencia de la ingesta de carne Modificado por fármacos (cimetidina disminuye secreción) Hipoalbuminemia aumenta la secreción Secreción tubular proximal Metabolismo de la creatinina Excreción extrarenal • Método de referencia: Aclaramiento de creatinina : • Requiere recoger orina de 24 horas • No se dispone del resultado hasta transcurridas más de 24 horas Sobrestimación de la función renal con cifras de creatinina

25. Estimación del Filtrado Glomerular Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation Fórmula de Cockroft y Gault corregido por superficie corporal. Muy buena correlación con el ClC • Muy buena correlación con el ClC • No necesita peso y talla • Se determina de forma automática en mayoría de analíticas de CS y hospitales. • No esta validada en > de 70 años. • Sobreestimacion FR. Adaptado de K/DOQI. Am J KidneyDis 2004 (Supl 1) S1-S290 Tincani E et al. ClinIntervAging 2007

26. Caso clínico 3 ¿Qué grado de insuficiencia renal tiene? • Respuesta: • Fórmula de Cockroft- Gault: (140-edad)x peso (kg)/ (72xcreatinina) • FG: 28 ml/min • Función renal normal • ER Leve • Moderada • Grave

27. Los ancianos tienen, con mayor frecuencia, ERC no sospechada • Con EFG: el 60% de los ancianos >70 años tienen algún grado de Insuficiencia renal. ETEV (RIETE): El 45% tiene un FG < 60 ml/m y el 7% < 30 ml/m Tincani E et al. ClinIntervAging 2007 Monreal et a. Am J Med. 2006 Dec;119(12):1073-9

28. ¿ Tiene implicaciones pronósticas la infravaloración de la función renal? Manejo ETEV- ERC Caso clínico 2

29. Implicaciones pronósticas de ETEV en pacientes ERC • Monreal et a. Am J Med. 2006 Dec;119(12):1073-9. • Falgá C, ThrombHaemost. 2007 Oct; 98(4): 771-6 • Wattanakit et al. J AmSocNephrol. 2008 Jan;19(1):135-40. • Folsom el al. Nephrol Dial Transplant. 2101; 25: 3296-301

30. ETEV en la Insuficiencia Renal es más grave • Mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores (5,4% vs 1%) en pacientes con función renal normal. • Pero la incidencia de muerte por EP supera en 5 veces (6,6 vs 1,2%) la de hemorragia fatal. • Un AclCr < 30 mL/min se mantiene como variable de riesgo de EP fatal independiente (OR: 5,2 [3,4-7,8]). Hemorragia mortal ETEV mortal • Monreal et a. Am J Med. 2006 Dec;119(12):1073-9.

31. La ER es factor de riesgo de sangrado mayor y mortal. Kearon C et. Al. Chest 2012;141 (2suppl):e419s-494s.

32. Diferente evolución en el paciente con ER severa segun clínica de inicio de ETEV • En pacientes con ERC que debutan con EP sintomática: la incidencia de EP mortal era más de 7 veces superior a la de hemorragia mortal. • En pacientes con TVP aislada: el riesgo de fallecer de hemorragia era 10 veces superior que el de morir de EP tanto a corto plazo (1,3 vs 0,2%) como a tres meses (2,0 vs 0%). Falgá C, ThrombHaemost. 2007 Oct; 98(4): 771-6.

33. ¿ Tiene implicaciones pronósticas la infravaloración de la función renal? Manejo ETEV- ERC Caso clínico 2

34. Tratamiento a largo plazo ETEV- Irenal. Caso clínico 2 Superada la fase aguda ¿Cuál sería el tratamiento de profilaxis secundaria más adecuado? • Acenocumarol. • Nuevos anticoagulantes orales. • HBPM. • Ninguno dado el alto riesgo de hemorragias. • Mujer de 90 años. • Deterioro cognitivo leve. EFG 28ml/min • JC: TV femoro-poplitea derecha.

35. F. aguda HBPM RIVAROXABAN Profilaxis 2 ª Kearon C, Chest. 2012 Feb; 141(2 Suppl): e419S-94S.

36. Tratamiento a largo plazo ETEV • En pacientes con ETEV sin cáncer sugieren la terapia AVK de preferencia a HBPM para el manejo a largo plazo (grado 2C) • Pacientes con TVP sin cáncerque no puedansertratados con AVK sugieren HBPM antes que el dabigatran o rivaroxabanpara el manejo a largo plazo (Grade 2C) . . Garcia DA , ACCP 9th ed. Chest . 2012 ;141(2)(suppl):e24S-e43S Kearon C, Chest. 2012 Feb; 141(2 Suppl): e419S-94S

37. Tratamiento a largo plazo ETEV- nanogenaria- Irenal. La exclusión sistemática de los pacientes con insuficiencia renal severa de los ensayos clínicospara el manejo y prevención de ETEV lo que impide extraer conclusiones robustas sobre la pauta de tratamiento más eficaz y segura.

38. Antivitaminas K ( AVK) Tratamiento a largo plazo ETEV- Irenal + nanogenaria. • La eliminación del AVK no se rige principalmente por los riñones. • Pero la anticoagulación en ancianos- ERC es más compleja. Peculiaridades: • Cambios fisiológicos del envejecimiento en la farmacocinética. • Polifarmacia. • Dieta inadecuada • Comorbilidad. • Mayor sensibilidad y labilidad INR • Mayor tendencia al sangrado comparado con la población más joven. • Mayor tasa de sangrados mayores sobretodo los 3º meses en > 80 años. • Mayor tasas de H. intracraneales en > 75 años ( 1.1% vs 0.2%) WaiKhoon 2010. Moreau C, J ThrombHaemost. 2011;9(4):711.

39. Tratamiento a largo plazo ETEV- Irenal+nanogenaria. Antivitaminas K ( AVK) • Inicio AVK en ancianos: comenzar con dosis inicial de 3-5 mg/dia de warfarina. • En pacientes con alto riesgo de sangrado, pluripatologicos, frágiles la dosis de comienzo debería ser menor (2-4mg). • No se recomienda estudios farmacogeneticos para decidir la dosis de AVK (grado 1B). • Reducir el riesgo de sangrado: 2º: seguimiento INR más frecuente • 1º dosificación inicial baja • Conocer polifarmacia (evitar interacciones) • Minimizar solapamientos con antitromboticos combinados • Valoración de la comorbilidad. • Evaluación periódica de riesgo sangrado/riesgo de recurrencia de trombosis. Moreau C, J ThrombHaemost. 2011;9(4):711. WaiKhoon Ho. GeriatricTherapeutics 2010. Gage BF, Am J Med. 2000;109(6):481 Garcia DA et a. ACCP. 9 edition. Chest. 2012;141(2_suppl): e24S-e43S.

40. Tratamiento a largo plazo ETEV- Irenaly/onanogenaria. 2.- ACOS de acción directa • Excluidos pacientes con FG < 30 ml/m en los ensayos.

41. Tratamiento a largo plazo ETEV- Irenaly/onanogenaria. 2.- ACOS de acción directa • Tienen eliminación renal en mayor o menor grado. Capodanno D. Circulation 2012;125: 2649-2661

42. Tratamiento a largo plazo ETEV 2.- DOACs en la actualidad Tratamiento con un único fármacooral:20mg/díatrasfaseinicial.

43. Tratamiento a largo plazo ETEV- nanogenaria. Análisis de datosagrupados: EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE Rivaroxabanen pacientes con TVP y/o EP ha demostrado: No inferioridad en eficacia con respecto a enoxaparina/AVK. Tasas similares de la variable principal de seguridad. Reducción del nº hemorragiasmayores. Resultados consistentes independientemente de la edad, peso, género, función renal, cáncer y gravedad de la TVP/EP Excluidos: AclCreat <30ml/min Primaryefficacy Majorbleeding Prins et al. Thrombosis Journal 2013, 11:21 http://www.thrombosisjournal.com/content/11/1/21

44. Tratamiento a largo plazo ETEV- nanogenaria. EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: outcomes in fragile patients* No inferioridad Menos sangrado • Pacientes frágiles: edad avanzada (>75 años), peso corporal < 50 kg o aquellos con insuficiencia renal (AclCre 30-50 ml / min) . Büller HR. 54th Annual ASH Annual Meeting and Exposition; Dec, 2012.

45. Tratamiento a largo plazo ETEV- Irenaly/onanogenaria. EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: major bleeding by subgroup Favors rivaroxaban Favorsenoxaparin/VKA Safety population

46. Tratamiento a largo plazo ETEV- Irenaly/onanogenaria. Rivaroxaban en Insuficiencia renal RecomendaciónFichatécnica Evidencia • Recomendación general: • Debeutilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave • No se recomienda su uso en pacientes con CrCl <15ml/min. • Tratamiento de la ETEV y prevención de lasrecurrencias • En insuficiencia renal de moderada a grave: 20 mg (1 cp/día) • ExcluidosClcr<30ml/min. • En pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) los nivelesplásmáticosde rivaroxabanpuedenaumentarsignificativamente (1,6 veces en promedio) • Resultados prometedores, pero escasa experiencia en la práctica clínica en esta población

47. Tratamiento a largo plazo ETEV- Irenaly/onanogenaria. Tratamiento a largo plazo ETEV 3.- HBPM ¿Pueden ser las HBPM una  buena alternativa en el tratamiento de  la ETEV a largo plazo en los pacientes con Insuficiencia Renal?

48. Tratamiento a largo plazo ETEV HBPM en ETEV- I renal • Principal limitación: El aclaramiento de las HBPM se realiza fundamentalmente por vía renal. En ERC: • Riesgo de bioacumulación: prolongación de semivida • Aumento de actividad anticoagulante: niveles antiXa • Este riesgo depende de varios factores: • Grado de ERC: • No está claro el valor de AclCr a partir del cual existe riesgo de bioacumulación. • Basado en la literatura disponible parece razonable utilizar AclCr. <30ml/min • Dosis de HBPM empleada. • Más con dosis terapéuticas vs profilácticas. Duración y nº de dosis. • Tipo de HBPM • Distinto riesgo de bioacumulación - Mayor riesgo de sangrado. Garcia et al.; CHEST 2012;141:e24S Lim W. Meta-analysis. Ann IntrnMed 2006; 144:673-84 Tincani E et al. ClinIntervAging 2007

49. Tratamiento a largo plazo ETEV- Irenaly/onanogenaria. • Evitar el riesgo de sangrado • Tener en cuenta la función renal especialmente en ancianos, diabéticos o con alto riesgo de sangrado (Grade 1A). • Si IR (CrCl ≤ 30 mL/min), existen tres tipos de estrategia posibles: • Evitar los fármacos de eliminación renal : pejm: el uso de HNF (grado 2C) • Ajustar las dosis de HBPM de acuerdo a EFG frente a dosis plenas (grado 2C) • O Monitorizar niveles de antiXapara asegurar que no hay acumulación. Garcia DA,. Parenteralanticoagulants. Chest 2012;141 e24S-e43S. Guyatt GH. 9th ed: ACCP. Chest. Feb 2012 141:2 suppl 48S-52S

50. Tratamiento a largo plazo ETEV- Irenaly/onanogenaria. ¿Se requiere monitorización actividad antiXa de las HBPM en anciano? • En pacientes con TVP- o TEP agudo, estable hemodinamicamente y tratados con HBPM, no se recomienda la monitorización rutinaria con niveles de anti-Xa (grado 1C): • No existe ningún estudio pivotal que monitorice el efecto antiXa de las HBPM de forma rutinaria. • Ningún estudio ha realmente correlacionado resultados de niveles de antiXa de HBPM con eventos clínicos. GarciaDA,. Parenteral anticoagulants. Chest 2012;141 e24S-e43S.