Funkce cytochrom p450 farmakogenetika
Download
1 / 31

Funkce cytochromů P450, farmakogenetika - PowerPoint PPT Presentation


  • 269 Views
  • Uploaded on

Funkce cytochromů P450, farmakogenetika. Pavla Umhöhová. Cytochromy P450. hemové enzymy název podle absorpčního spektra: v redukované formě v komplexu s CO absorbuje při 450nm běžné hemoproteiny absorbují při 420nm (denaturovaná forma cytochromu P450)

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Funkce cytochromů P450, farmakogenetika' - oded


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

Cytochromy p450
Cytochromy P450

  • hemové enzymy

  • název podle absorpčního spektra: v redukované formě v komplexu s CO absorbuje při 450nm

  • běžné hemoproteiny absorbují při 420nm (denaturovaná forma cytochromu P450)

  • cytochrom v biochemii = spíše hemoprotein transportující elektrony


Cytochromy p4501
Cytochromy P450

  • celkově známo přes 2000 cytochromů

  • člověk více než 60 genů

  • některé formy specifické

  • většina enzymů se širokou substrátovou specifitou

  • INDUCIBILNÍ


Cytochromy p4502
Cytochromy P450

  • mikrosomální enzymy jater, GIT, plic, mozku, srdce, placenty, kůže, erytrocytů

  • zprostředkovávají 1.fázi zpracování xenobiotik (zvýšení polarity)

  • ve 2.fázi vytvořené funkční skupiny reagují s endogenní mlk (např. konjugace s glutathionem, kys. glukuronovou)


Cytochromy p4503
Cytochromy P450

  • prostetická skupina = hem b (Hb, myoglobin, peroxidázy)

  • vkládají atom o z mlk O2 do mlk substrátu (RH) za vzniku hydroxylovaného produktu (ROH)

  • katalyzovaná rce:

    XH + NADPH + H+ + O2

    XOH + NADP+ + H2O


Cytochromy p4504
Cytochromy P450

  • zdroj redukčních ekvivalentů = NADPH+H+

  • druhý atom O dává vzniknout mlk vody

  • katalyzují vznik oxygenovaného produktu (monooxygenázová fce) i vznik mlk vody (oxidázová aktivita) → oxygenáza se smíšenou funkcí


Cytochromy p450 n zvoslov
Cytochromy P450 - názvosloví

  • superrodina cytochromů = CYP

  • rodina (40% shody primární sekvence) – označení číslem 1 – 118

  • podrodina (55% shody) – písmena A – Q

  • vlastní protein – číslo: např. CYP 1A1



Ovlivn n metabolismu hemu
Ovlivnění metabolismu hemu

  • 15% hemu se syntetizuje v játrech

  • regulace syntézy:

    • regulace ALA – syntetázy

    • hem: feed-back inhibice, ovlivnění ALA - syntetázy

  • interakce při akutní intermitentní porfyrii

    • aktivita PBG – deaminázy pod 50% (v 10% případů klinicky manifestní)

    • manifestace = odpověď na ↓ hemu v hepatocytech = zvýšená potřeba pro CYP (barbituráty, steroidy, …)

    • ataky neurologické dysfunkce (postižení periferního, autonomního i centrálního nerv. systému)


  • Cytochromy p4505
    Cytochromy P450

    • dvě funkce:

      → detoxikace cizorodých látek

      → aktivace netoxických látek na látky vysoce jedovaté:

      např. přeměna benzpyrenu na 7,8- dihydrodiol-9,10-epoxid (silný kancerogen)


    Multi drug resistence
    Multi-drug resistence

    • = vypuzení škodlivých látek z buňky

    • podílí se: transmembránové proteiny „pumpy vypuzující léky“ (drug eflux pumps) + enzymy detoxikace a biotransformace xenobiotik

    • fyziologicky v játrech, ledvinách

    • v nádorových buňkách = rezistence!


    Farmakogenetika
    Farmakogenetika

    • variabilita odpovědi na léky způsobená genetickou variabilitou

    • mění schopnost organismu absorbovat, transportovat, metabolizovat nebo vylučovat léky a jejich metabolity

    • polymorfismy lékové odpovědi ← specifická biochemická reakce na látky běžné v potravě (dietetické selekční tlaky v různých populacích) → geografická distribuce alel


    Farmakogenetika1
    Farmakogenetika

    • vzhledem k různým reakcím na xenobiotika na základě různých genotypů → účinná dávka = způsobí daný efekt u 50% populace

    • využití informací projektu HUGO →

      • vyvarování nežádoucí reakce na léky

      • předpověď účinnosti medikace ještě před podáním

  • vytvoření husté mapy polymorfismů → není nutná znalost specifických biochemických dějů


  • Cytochromy p4506
    Cytochromy P450

    • jednotlivé cytochromy se podílejí na metabolismu xenobiotik různou měrou

    • asi 50% látek, jejichž metabolismus je znám, přeměňuje CYP 3A4


    Cyp 3a4
    CYP 3A4

    • nejdůležitější jaterní cytochrom:

      → největší zastoupení

      → metabolizuje nejvíce léčiv: cyklosporin A, erythromycin, ethinylestradiol, testosteron

    • indukce → až selhání orálních kontraceptiv


    Cyp 3a41
    CYP 3A4

    • existují 3 formy CYP 3A (3A4, 3A5, 3A7): játra, ledvina, tlusté střevo, dvanáctník

    • formy se v průběhu vývoje mění, ale celkový obsah CYP 3A4 je stále stejný

    • ve střevě ve styku s požitými látkami → dva substráty mohou kompetovat → koncentrace jednoho z nich může silně vzrůst


    Cyp 1a2
    CYP 1A2

    • hlavně v játrech: např. kofein, theofylin

    • aktivuje prokarcinogenní látky

    • indukovatelný polycyklickými aromatickými uhlovodíky a heterocyklickými aminy (např. v grilovaném mase) → zvyšují riziko rakoviny

    • parametr znečištění vody (indukce u pstruhů)


    Cyp 1a1
    CYP 1A1

    • gen CYP 1A1 kóduje arylhydrokarbonhydroxylázu (AHH): metabolizuje polycyklické uhlovodíky cigaretového kouře

    • vznikají karcinogenní epoxidové formy

    • vysoce indukovatelná alela - ↑ riziko ca plic (cigaretový kouř zároveň obsahuje induktory)

    • homozygoti slabě indukovatelné alely ↓ riziko karcinomu plic



    Cyp 2c
    CYP 2C

    • jaterní indukovatelné cytochromy

    • v kavkazské a asijské populaci poruchy genů → pomalí metabolizátoři: nutné vyšší dávky léků (např. diazepamu)

    • zatím není známa toxická látka, kterou by aktivovali


    Cyp 2d6
    CYP 2D6

    • není indukovatelný

    • metabolizuje antidepresiva, léky kardiovaskulárního systému

    • v kavkazské populaci pomalí metabolizátoři debrisoquinu (b- blokátor) = homozygoti pro recesivní alelu (aa): rezistentnější ke karcinogennímu efektu cigaretového kouře: 4krát nižší riziko než silní metabolizátoři (AA)


    Cyp 2e1
    CYP 2E1

    • indukovatelný ethanolem, acetonem, hladověním

    • aktivuje nitrosaminy na reaktivní karcinogeny

    • metabolizuje paracetamol alternativní cestou → toxický meziprodukt


    Vliv slo ek potravy na aktivitu cytochrom
    Vliv složek potravy na aktivitu cytochromů

    • většina karcinogenů vyžaduje bioaktivaci → nebezpečnost karcinogenů závisí na aktivaci a detoxikaci

    • ovoce, zelenina inhibují enzymy karcinogeneze

    • chemicky aktivní látky v potravinách = fytochemikálie



    Grapefruitov d us1
    Grapefruitový džus

    • obsahuje lýkopen, pektiny, antioxidanty, vit. C

    • ovlivňuje interakce více než 25 známých látek (imunosupresiva, léky na CNS, antihistaminika)

    • dlouhodobě inhibuje aktivitu cytochromů: kompetitivní inhibice, irreverzibilní inaktivace

    • může zvýšit koncetraci p.o. podávaných léčiv až 300krát, kofeinu o 31%



    Esnek1
    Česnek

    • antiseptické, močopudné účinky, snižuje krevní tlak, prevence aterosklerózy

    • množství biologicky aktivních látek (hl.sloučeniny se sírou pocházející z Cys)

    • inhibice CYP 2E1 → snížená aktivace nitrosaminů

    • indukce CYP 1A, 3A

    • testy s mnohem vyššími dávkami, než člověk běžně v potravě přijme



    T ezalka te kovan1
    Třezalka tečkovaná

    • podle evropského úřadu pro kontrolu léčiv musí být produkt obsahující extrakt třezalky řádně označen

    • výrazně snižuje koncentraci cyklosporinu: indukce CYP 3A4 (až odmítnutí transplantovaného orgánu)

    • ↑ clearance orálních kontraceptiv


    Pou it literatura
    Použitá literatura:

    http://www.biochemie.upol.cz/stranky/studenti/prace/2004/luzna.pdf

    J. Wiley and sons: Biochemistry

    J. Masopust: Patobiochemie buňky, Praha 2003

    Thompson and Thompson: Klinická genetika, Triton 2004

    E. Nečas aspol.: Patologická fyziologie orgánových systémů II., Karolinum 2004

    B. Oesch-Bartlomowicz: Phosphorylation of cytochromes P450



    ad