funkce cytochrom p450 farmakogenetika
Download
Skip this Video
Download Presentation
Funkce cytochromů P450, farmakogenetika

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 31

Funkce cytochromů P450, farmakogenetika - PowerPoint PPT Presentation


  • 269 Views
  • Uploaded on

Funkce cytochromů P450, farmakogenetika. Pavla Umhöhová. Cytochromy P450. hemové enzymy název podle absorpčního spektra: v redukované formě v komplexu s CO absorbuje při 450nm běžné hemoproteiny absorbují při 420nm (denaturovaná forma cytochromu P450)

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Funkce cytochromů P450, farmakogenetika' - oded


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
cytochromy p450
Cytochromy P450
  • hemové enzymy
  • název podle absorpčního spektra: v redukované formě v komplexu s CO absorbuje při 450nm
  • běžné hemoproteiny absorbují při 420nm (denaturovaná forma cytochromu P450)
  • cytochrom v biochemii = spíše hemoprotein transportující elektrony
cytochromy p4501
Cytochromy P450
  • celkově známo přes 2000 cytochromů
  • člověk více než 60 genů
  • některé formy specifické
  • většina enzymů se širokou substrátovou specifitou
  • INDUCIBILNÍ
cytochromy p4502
Cytochromy P450
  • mikrosomální enzymy jater, GIT, plic, mozku, srdce, placenty, kůže, erytrocytů
  • zprostředkovávají 1.fázi zpracování xenobiotik (zvýšení polarity)
  • ve 2.fázi vytvořené funkční skupiny reagují s endogenní mlk (např. konjugace s glutathionem, kys. glukuronovou)
cytochromy p4503
Cytochromy P450
  • prostetická skupina = hem b (Hb, myoglobin, peroxidázy)
  • vkládají atom o z mlk O2 do mlk substrátu (RH) za vzniku hydroxylovaného produktu (ROH)
  • katalyzovaná rce:

XH + NADPH + H+ + O2

XOH + NADP+ + H2O

cytochromy p4504
Cytochromy P450
  • zdroj redukčních ekvivalentů = NADPH+H+
  • druhý atom O dává vzniknout mlk vody
  • katalyzují vznik oxygenovaného produktu (monooxygenázová fce) i vznik mlk vody (oxidázová aktivita) → oxygenáza se smíšenou funkcí
cytochromy p450 n zvoslov
Cytochromy P450 - názvosloví
  • superrodina cytochromů = CYP
  • rodina (40% shody primární sekvence) – označení číslem 1 – 118
  • podrodina (55% shody) – písmena A – Q
  • vlastní protein – číslo: např. CYP 1A1
ovlivn n metabolismu hemu
Ovlivnění metabolismu hemu
  • 15% hemu se syntetizuje v játrech
  • regulace syntézy:
      • regulace ALA – syntetázy
      • hem: feed-back inhibice, ovlivnění ALA - syntetázy
  • interakce při akutní intermitentní porfyrii
      • aktivita PBG – deaminázy pod 50% (v 10% případů klinicky manifestní)
      • manifestace = odpověď na ↓ hemu v hepatocytech = zvýšená potřeba pro CYP (barbituráty, steroidy, …)
      • ataky neurologické dysfunkce (postižení periferního, autonomního i centrálního nerv. systému)
cytochromy p4505
Cytochromy P450
  • dvě funkce:

→ detoxikace cizorodých látek

→ aktivace netoxických látek na látky vysoce jedovaté:

např. přeměna benzpyrenu na 7,8- dihydrodiol-9,10-epoxid (silný kancerogen)

multi drug resistence
Multi-drug resistence
  • = vypuzení škodlivých látek z buňky
  • podílí se: transmembránové proteiny „pumpy vypuzující léky“ (drug eflux pumps) + enzymy detoxikace a biotransformace xenobiotik
  • fyziologicky v játrech, ledvinách
  • v nádorových buňkách = rezistence!
farmakogenetika
Farmakogenetika
  • variabilita odpovědi na léky způsobená genetickou variabilitou
  • mění schopnost organismu absorbovat, transportovat, metabolizovat nebo vylučovat léky a jejich metabolity
  • polymorfismy lékové odpovědi ← specifická biochemická reakce na látky běžné v potravě (dietetické selekční tlaky v různých populacích) → geografická distribuce alel
farmakogenetika1
Farmakogenetika
  • vzhledem k různým reakcím na xenobiotika na základě různých genotypů → účinná dávka = způsobí daný efekt u 50% populace
  • využití informací projektu HUGO →
      • vyvarování nežádoucí reakce na léky
      • předpověď účinnosti medikace ještě před podáním
  • vytvoření husté mapy polymorfismů → není nutná znalost specifických biochemických dějů
cytochromy p4506
Cytochromy P450
  • jednotlivé cytochromy se podílejí na metabolismu xenobiotik různou měrou
  • asi 50% látek, jejichž metabolismus je znám, přeměňuje CYP 3A4
cyp 3a4
CYP 3A4
  • nejdůležitější jaterní cytochrom:

→ největší zastoupení

→ metabolizuje nejvíce léčiv: cyklosporin A, erythromycin, ethinylestradiol, testosteron

  • indukce → až selhání orálních kontraceptiv
cyp 3a41
CYP 3A4
  • existují 3 formy CYP 3A (3A4, 3A5, 3A7): játra, ledvina, tlusté střevo, dvanáctník
  • formy se v průběhu vývoje mění, ale celkový obsah CYP 3A4 je stále stejný
  • ve střevě ve styku s požitými látkami → dva substráty mohou kompetovat → koncentrace jednoho z nich může silně vzrůst
cyp 1a2
CYP 1A2
  • hlavně v játrech: např. kofein, theofylin
  • aktivuje prokarcinogenní látky
  • indukovatelný polycyklickými aromatickými uhlovodíky a heterocyklickými aminy (např. v grilovaném mase) → zvyšují riziko rakoviny
  • parametr znečištění vody (indukce u pstruhů)
cyp 1a1
CYP 1A1
  • gen CYP 1A1 kóduje arylhydrokarbonhydroxylázu (AHH): metabolizuje polycyklické uhlovodíky cigaretového kouře
  • vznikají karcinogenní epoxidové formy
  • vysoce indukovatelná alela - ↑ riziko ca plic (cigaretový kouř zároveň obsahuje induktory)
  • homozygoti slabě indukovatelné alely ↓ riziko karcinomu plic
cyp 2c
CYP 2C
  • jaterní indukovatelné cytochromy
  • v kavkazské a asijské populaci poruchy genů → pomalí metabolizátoři: nutné vyšší dávky léků (např. diazepamu)
  • zatím není známa toxická látka, kterou by aktivovali
cyp 2d6
CYP 2D6
  • není indukovatelný
  • metabolizuje antidepresiva, léky kardiovaskulárního systému
  • v kavkazské populaci pomalí metabolizátoři debrisoquinu (b- blokátor) = homozygoti pro recesivní alelu (aa): rezistentnější ke karcinogennímu efektu cigaretového kouře: 4krát nižší riziko než silní metabolizátoři (AA)
cyp 2e1
CYP 2E1
  • indukovatelný ethanolem, acetonem, hladověním
  • aktivuje nitrosaminy na reaktivní karcinogeny
  • metabolizuje paracetamol alternativní cestou → toxický meziprodukt
vliv slo ek potravy na aktivitu cytochrom
Vliv složek potravy na aktivitu cytochromů
  • většina karcinogenů vyžaduje bioaktivaci → nebezpečnost karcinogenů závisí na aktivaci a detoxikaci
  • ovoce, zelenina inhibují enzymy karcinogeneze
  • chemicky aktivní látky v potravinách = fytochemikálie
grapefruitov d us1
Grapefruitový džus
  • obsahuje lýkopen, pektiny, antioxidanty, vit. C
  • ovlivňuje interakce více než 25 známých látek (imunosupresiva, léky na CNS, antihistaminika)
  • dlouhodobě inhibuje aktivitu cytochromů: kompetitivní inhibice, irreverzibilní inaktivace
  • může zvýšit koncetraci p.o. podávaných léčiv až 300krát, kofeinu o 31%
esnek1
Česnek
  • antiseptické, močopudné účinky, snižuje krevní tlak, prevence aterosklerózy
  • množství biologicky aktivních látek (hl.sloučeniny se sírou pocházející z Cys)
  • inhibice CYP 2E1 → snížená aktivace nitrosaminů
  • indukce CYP 1A, 3A
  • testy s mnohem vyššími dávkami, než člověk běžně v potravě přijme
t ezalka te kovan1
Třezalka tečkovaná
  • podle evropského úřadu pro kontrolu léčiv musí být produkt obsahující extrakt třezalky řádně označen
  • výrazně snižuje koncentraci cyklosporinu: indukce CYP 3A4 (až odmítnutí transplantovaného orgánu)
  • ↑ clearance orálních kontraceptiv
pou it literatura
Použitá literatura:

http://www.biochemie.upol.cz/stranky/studenti/prace/2004/luzna.pdf

J. Wiley and sons: Biochemistry

J. Masopust: Patobiochemie buňky, Praha 2003

Thompson and Thompson: Klinická genetika, Triton 2004

E. Nečas aspol.: Patologická fyziologie orgánových systémů II., Karolinum 2004

B. Oesch-Bartlomowicz: Phosphorylation of cytochromes P450

ad