ATTIVITA MOTORIE E SPORTIVE ADATTATE
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ATTIVITA’ MOTORIE E SPORTIVE ADATTATE ( ATTIVIT à MOTORIE PREVENTIVE E ADATTATE - APA ) PowerPoint PPT Presentation


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ATTIVITA’ MOTORIE E SPORTIVE ADATTATE ( ATTIVIT à MOTORIE PREVENTIVE E ADATTATE - APA ) Prof. Antonio Cevese Prof. Camilla Raffaelli Prof. Donatella Donati Dott. Doriana Rudi

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ATTIVITA’ MOTORIE E SPORTIVE ADATTATE ( ATTIVIT à MOTORIE PREVENTIVE E ADATTATE - APA )

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Presentation Transcript


Attivita motorie e sportive adattate attivit motorie preventive e adattate apa

ATTIVITA MOTORIE E SPORTIVE ADATTATE

(ATTIVIT MOTORIE PREVENTIVE E ADATTATE - APA)

Prof. Antonio Cevese

Prof. Camilla Raffaelli

Prof. Donatella Donati

Dott. Doriana Rudi

Per un errore stato conservato il nome del corso scritto in nero, ma questo corso deriva dalla fusione di due corsi pre esistenti: Attivit motorie per la prevenzione e Attivit motorie e sportive adattate (APA)


Attivita motorie e sportive adattate attivit motorie preventive e adattate apa

  • Il corso basato su articoli trovati in PubMed e/o siti web: tutte le fonti sono citate di volta in volta, per rendere possibile la consultazione delle fonti per approfondire singoli argomenti. Tutto il materiale disponibile sul sito allindirizzo:

  • http://www.dsnm.univr.it/?ent=oi&codiceCs=Y20&codins=13972&cs=341&discr=&discrCd=

  • Argomenti sviluppati:

  • SENESCENZA E longevit

  • EFFETTI DELLET

  • SPECIFICIT DI GENERE

  • SISTEMA CARDIOVASCOLARE

  • INFIAMMAZIONE

  • METABOLISMO

  • TESSUTO ADIPOSO

  • SISTEMA RESPIRATORIO

  • SISTEMA GASTROENTERICO

  • RENE

  • Gli esami per la parte teorica consistono in un test scritto a risposta multipla interamente basato sul materiale presentato a lezione per la parte pratica in colloqui con i docenti. Il voto finale sar la media ponderata dei voti delle tre parti, ma per superare lesame necessario avere la sufficienza su tutti e tre i test


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Letture introduttive utili e divertenti


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Enzimi respiratori

Metabolismo lipidico


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  • BASI BIOLOGICHE DELLINVECCHIAMENTO (E DELLA LONGEVITA):

  • Genetica

  • Biologia

  • Evoluzionismo

  • Antropologia

  • Considerazioni personali:

    • invecchiare brutto

    • non invecchiare molto peggio

    • lideale: invecchiare senza diventare vecchi


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Storiella del Sig. Pietro

Il Sig. Pietro ha una vita molto regolare: fa una discreta attivit fisica (va in bicicletta e non prende lascensore), non fuma, mangia poco, moderato nel bere e molto prudente nellattivit sessuale, evita di arrabbiarsi e litigare, insomma fa una vita sana

il tutto per vivere una settimana di pi e magari piove!


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Molte reviews su invecchiamento e longevit nellintroduzione si riferiscono alla figura storica di Juan Ponce de Len. Per curiosit mia (e spero vostra) ho cercato questo nome su Wikipedia


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Juan Ponce de Len(Santervs de Campos,1474circa L'Avana,luglio1521) stato uncondottierospagnoloche ricopr la carica diGovernatore di Porto Ricodal1508al1511e dal1515al1519. Si arruol ancora giovane per entrare in guerra e liberareGranada, l'ultimo possedimento deiMorinellaPenisola iberica. Nel1493accompagnCristoforo Colombonel suo secondo viaggio verso ilNuovo Mondo. Nel1508inizi la colonizzazione diPorto Ricofondando il primo insediamento,Caparra, e nel1509, eletto dalla corona spagnola, divenne il primo governatore di Porto Rico. Nel1513, il 2 aprile, domenica di resurrezione, in spagnolo "Domenica della Pasqua Florida" perch normalmente accadeva all'inizio della primavera, sbarc in quella che l'attualeFloridae per questo motivo considerato il primo esploratoreeuropeoad aver messo piede negliStati Uniticontinentali. In Florida cerc a lungo lafonte della giovinezza, un luogo leggendario il cui mito derivava dalRomanzo di Alessandro, un libro delmedioevo.


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La Fonte dell'Eterna Giovinezza

Secondo una leggenda molto diffusa, Ponce de Len scopr la Florida mentre era impegnato nella ricerca della Fonte dell'Eterna Giovinezza. Bench leggende di acque in grado di restituire la giovinezza e la vitalit fossero diffuse su entrambe le sponde dell'oceano Atlantico gi da molti anni prima di Ponce de Len, il racconto della sua ricerca di queste acque non gli fu attribuito se non dopo la sua morte. Nella suaHistoriaGeneral y Natural de lasIndiasdel1535,Gonzalo Fernndez de Oviedoscrisse che Ponce de Len era alla ricerca delle acque diBimininella speranza di curare la sua impotenza sessuale. Poi, nel1575,Hernando de EscalanteFontaneda, che, sopravvissuto a un naufragio, si trov a vivere per 17 anni con gli Indiani della Florida, pubblic le sue memorie in cui collocava la Fonte in Florida, e riferiva che Ponce de Len probabilmente l'aveva cercata in quei luoghi. Bench Fontaneda dubitasse che de Len si fosse realmente recato in Florida con l'intenzione di cercare la Fonte, questo racconto fu incluso nellaHistoriageneral de loshechos de losCastellanosdiAntonio de Herrera y Tordesillas(1615).


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The Retardation of Aging in Mice by Dietary Restriction: Longevity, Cancer, Immunity and Lifetime Energy Intake1

RICHARD WEINDRUCH, ROY L. WALFORD, SUZANNE

FLIGIEL2 ANDDONALD GUTHRIE*

J. Nutr. 116: 641-654, 1986.


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SPECIAL TOPIC: AGEING AND LONGEVITY

Annu. Rev. Physiol. 2013

Annu. Rev. Physiol. 2013. 75:61719


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Aging, Cellular Senescence, and Cancer


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Riassunto

Citando il noto teorico dellevoluzione George Williams: stupefacente che dopo gli eventi quasi miracolosi della morfogenesi un metazoo complesso non sia capace di assolvere al compito molto pi facile di mantenere semplicemente ci che gi formato. Come e perch invecchiamo un mistero dai tempi dei tempi. Il come di questo mistero il punto di vista del biologo sperimentale che cerca di comprendere i processi basilari che fanno decadere il mantenimento dei sistemi - dal livello delle molecole a quello dellintero organismo - , ci che chiamiamo invecchiamento. Il perch di questo mistero il compito del teorico dellevoluzione le cui idee formano i quesiti che si pongono i biogerontologi, sulla base di premesse enunciate da un altro insigne genetista e biologo dellevoluzione, Theodosius Dobzhansky, secondo cui nulla in biologia ha senso se non alla luce dellevoluzione. Queste prospettive sperimentali ed evoluzionistiche convergono nella scienza moderna dellinvecchiamento e della sua curiosa controparte, la longevit, nello sforzo di unificare vaste conoscenze di diversi campi della biologia.


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certamente chiaro che linvecchiamento non procede secondo un programma genetico, ma non c dubbio che linterazione di processi determinati geneticamente con fattori ambientali abbia uninfluenza profonda sulla velocit e la qualit dellinvecchiamento di ciascun individuo di una specie e fra diverse specie.

Unosservazione basilare per ogni modello o teoria dellinvecchiamento che vi sono grandi differenze sulla durata media e massima della vita nel regno animale, differenze che coprono cinque ordini di grandezza e vanno da giorni a secoli. Queste differenze di larga scala dipendono completamente dallintreccio inestricabile dei programmi genetici che determinano la crescita e la fecondit degli individui di una specie e che permettono lesistenza di specie cos diverse, dalla libellula alla balena.

Sembra che correlazioni generali fra la durata della vita e aspetti anatomici e fisiologici, come le dimensioni e il metabolismo, indichino meccanismi fondamentali, ma vi sono anche numerose ed importanti eccezioni che mostrano la complessit del processo dellinvecchiamento e la difficolt ad estrarre principi generali da semplici variabili fisiologiche o dalla durata della vita.


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La variabilit relativamente limitata della durata della vita allinterno di una specie (almeno rispetto allenorme differenza fra specie) conferma la robustezza delle reti di segnali fisiologici che conservano cellule e tessuti. Ciononostante, il venir meno di queste reti determina fenotipi invecchiati. Per di pi, al contrario dello sviluppo embrionario (che quasi fisso), la velocit dellinvecchiamento allinterno di una specie altamente variabile. Anche individui geneticamente identici e mantenuti nelle medesime condizioni ambientali vivono per periodi ampiamente variabili, il che dimostra che vi una componente stocastica*, oltre a fattori genetici e ambientali, che influenza linizio e la velocit dellinvecchiamento. Questa variabilit induce a ritenere che la risposta di cellule, tessuti, organismi agli stress ambientali non sia inevitabile, ma vi sia una certa malleabilit, che pu modificare il tempo di insorgenza dellinsufficienza dei meccanismi omeostatici che portano al fenotipo invecchiato.

* Un evento stocastico avviene senza regole, quindi casuale o occasionale


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A queste osservazioni empiriche sulle variazioni relativamente piccole della lunghezza della vita nellambito della stessa specie (a dispetto delle varianti stocastiche) fa contrasto losservazione sperimentale che mutazioni genetiche ed interventi ambientali, soprattutto riguardo allassunzione calorica, possono alterare, in alcuni casi anche di diverse volte, la durata massima della vita di individui della stessa specie. Questi risultati nellinsieme dimostrano limportanza di fattori interni ed esterni alla cellula che si integrano nella regolazione delle risorse e delle energie investite da ciascun organismo nel mantenimento di cellule e tessuti. Conosciamo oggi una gran variet di geni e segnali le cui mutazioni possono estendere la durata della vita. Analogamente, variazioni ambientali come la restrizione calorica, la cui efficacia nota degli anni 30 del 900, possono aumentare notevolmente la durata della vita.


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Annu. Rev. Physiol. 2013. 75:62144


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Riassunto

La scoperta delle basi biologiche dellinvecchiamento una delle pi grosse scommesse ancora valide par la scienza. La biologia dellinvecchiamento ha scoperto una gamma di interventi e percorsi che controllano la velocit dellinvecchiamento e ne emerge il quadro di una rete di segnali sensibili allo stato nutrizionale che controlla la crescita, la resistenza alle insidie ambientali e linvecchiamento; esempi importanti sono il sistema insulina/IGF1 e il bersaglio (target) della rapamicina (TOR) che probabilmente mediano gli effetti della restrizione dietetica sullinvecchiamento. Non sono chiari per i processi biologici che stanno alla base di questo controllo della durata della vita. Una classica assunzione di base afferma che linvecchiamento causato da usura e consunzione (wear and tear) particolarmente a livello molecolare: per esempio, le specie reattive dellossigeno (ROS), generate come sottoprodotti del metabolismo, sarebbero unimportante causa di questo danneggiamento.


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Questa teoria per stata smentita da numerosi recenti risultati sperimentali, aprendo la strada a nuovi scenari, fra cui spicca la teoria delliperfunzione: i processi che provocano crescita e riproduzione continuerebbero anche negli stadi avanzati della vita sfociando in patologie ipertrofiche e iperplastiche.

LA NATURA E LA MALLEABILITA DEL PROCESSO DINVECCHIAMENTO

La perdita di vitalit nel corso del cammino di ogni organismo vivente lungo il percorso necessariamente limitato della sua vita una verit che non richiede conferme: a tal punto inesorabile ed inevitabile che si potrebbe considerarla impossibile da spiegare e da sottoporre ad analisi sperimentale. Tutte le macchine fatte dalluomo si rovinano e alla fine si rompono: perch gli organismi viventi non dovrebbero seguire la stessa sorte? Daltra parte, il processo dinvecchiamento molto malleabile.


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Non proprio chiaro che cosa non vada bene durante linvecchiamento e non sappiamo quali siano le cause meccanicistiche di questo deterioramento. Infine, se abbiamo trovato dei modi per rallentare linvecchiamento in animali da laboratorio, non abbiamo ancora capito come essi funzionino.

Linvecchiamento davvero complicato perch avvengono molti cambiamenti contemporaneamente in diverse parti del corpo e a diversi livelli di organizzazione biologica: macromolecole, organelli, cellule, tessuti ed interi sistemi.

Un altro problema distinguere fra effetti collaterali che probabilmente non comportano diminuzioni funzionali, come lincanutimento del pelo umano, ed effetti di importanza vitale, compresi quelli responsabili di patologie legate alla vecchiaia. Vi sono elementi comuni del processo dinvecchiamento in organismi diversissimi e inter-venti uguali possono migliorare la saluta e le funzioni negli individui vecchi, proteggerli dalle patologie specifiche e aumentare la durata della vita. Questa conservazione evolutiva stata confermata prima di tutto per gli effetti della nutrizione.


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Una rete di segnali molto antica e conservata durante levoluzione, basata sul riconoscimento dello stato nutrizionale, gioca un ruolo importante nella regolazione dellinvecchiamento: a) vermi (Caenorhabditiselegans), b) insetti, c) topo. Abbreviazioni: FOXO, forkhead box O transcription factor; IGF-1, insulin-like growth factor 1


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Aminoacidi specifici giocano un ruolo chiave nellaumento della vita legato alla restrizione dellassunzione di cibo (CR = calorie restriction). Le prime mutazioni di un solo gene che prolungava la vita furono scoperte nel C. elegans ed era incluso nella via insulina/IGF-1 (IIS = insulina/IGF-1 signalingpathway): una via che associa i processi che consumano (crescita, metabolismo, riproduzione) con la disponibilit di nutrienti. Topi mutanti per questi geni quando sono vecchi hanno una migliore gestione del glucosio, un profilo immunitario migliorato e una buona performance neuromuscolare, mentre sono protetti da osteoporosi, cataratta, dermatite ulcerosa: un miglioramento a largo spettro delle condizioni di salute che assomiglia a quello della CR. Anche nelluomo, varianti genetiche naturali della via insulina/IGF-1 si associano ad un prolungamento della vita.

La presenza di un uguale meccanismo sensibile ai nutrienti in tante specie animali consente di studiare i meccanismi dellinvecchiamento che sono importanti anche per luomo. La IIS intimamente legata alla via TOR, in maniera reciproca.


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COME FANNO LE VIE SENSIBILI AI NUTRIENTI A CONTROLLARE LINVECCHIAMENTO?

CR e ridotta attivit delle vie sensibili ai nutrienti devono in qualche modo alterare meccanismi biochimici a valle o riducendo processi che danneggiano le funzioni e peggiorano la salute oppure aumentando attivit che proteggono dallinvecchiamen-to: questo causato dallaccumulo di danni cellulari e la sua velocit dipende dallintensit relativa dellaccumulo del danno e dai meccanismi somatici di mantenimento.

Invecchiamento come iperfunzione

I processi che stanno alla base dellaccrescimento e della riproduzione nella prima parte della vita continuano pi avanti a livelli aumentati, provocando patologie e morte: coinvolgono GH, IGF-1 e TOR*. Autofagia e riduzione della produzione proteica potrebbero ritardare linvecchiamento sopprimendo ipertrofia e iperplasia.

* Il riconoscimento di una specifica via genica implicata nella regolazione dellinvecchiamento non indica necessariamente quale sia leffetto specifico, anzi talvolta gli effetti sono contraddittori


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Annu. Rev. Physiol. 2013. 75:64568


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I due rami principali del mantenimento del genoma e i loro effetti sul fenotipo


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Per instabilit del genoma si intende la sua naturale tendenza ad alterarsi in condizioni fisiologiche, in 3 modalit: a) danno chimico al DNA (rotture ad una o entrambe le eliche, legami crociati fra basi, anche fra eliche, depurinazione o depirimidinazione degli zuccheri); b) mutazioni (aggiunta, sottrazione o scambio di pezzetti di codice genetico); c) epimutazioni(alterazioni del DNA senza mutazioni). Linvecchiamento causato dallaccumulo di mutazioni del DNA.

DANNO, RIPARAZIONE E MUTAZIONE DEL DNA. Il danno modifica la struttura chimica mentre la mutazione cambia il contenuto di informazioni. I danni sono provocati da cause interne (acqua e ossigeno) ed esterne (radiazioni). I sistemi di riparazione del DNA ne controllano continuamente la composizione e mantengono alti livelli di integrit genomica in condizioni fisiologiche.

La risposta cellulare ai danni del DNA di due tipi: le cellule in proliferazione si arrestano temporaneamente per riparare il danno; invece larresto definitivo della mitosi denominato senescenza ed associato alle manifestazioni biologiche dellinvecchiamento. Alla fine, la cellula senescente pu essere eliminata per apoptosi.


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Descrizione schematica dei principali meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule di mammifero suddivise sulla base di specifiche forme di danno.


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Molte cellule muoiono nei tessuti durante lo sviluppo ma nelladulto la frequenza di apoptosi bassa: in effetti un maggiore grado di apoptosi prolunga la vita. Gli errori avvengono durante la riparazione del DNA, sia in fase di replicazione sia in cellule che non si dividono. La riparazione del DNA e il mantenimento del genoma sono un meccanismo di sopravvivenza fondamentale, che per spesso avviene a costo di mutazioni. Modificazioni casuali del DNA hanno spesso effetti negativi: le malattie ereditarie sono conseguenza di mutazioni nelle cellule germinali, cos come i cancri, la principale malattia legata alla vecchiaia. Ci si chiede perci perch le mutazioni non sono completamente soppresse? Una buona ragione che se tutti gli alleli fossero fissi gli organismi non potrebbero adattarsi alle modificazioni ambientali e non ci sarebbe vita nella terra.

Linvecchiamento non controllato da un programma genetico specifico, come invece lo lo sviluppo: non porta alcun vantaggio e sembra solo una conseguenza logica della tendenza della selezione naturale a rimandare le azioni dannose dei geni fino a tarda et; non c selezione contro i geni pericolosi della tarda et.


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INSTABILIT DEL GENOMA E INVECCHIAMENTO: LIMMORTALIT DELLA LINEA GERMINALE

Se linstabilit genica il principale meccanismo dellinvecchiamento, ci si deve aspettare che: a) i vari tipi di danno al DNA si accumulino con let; b) gli organismi pi longevi abbiano un sistema di mantenimento migliore; c) la longevit sia associata a varianti polimorfe dei geni del mantenimento.

Nellembrione, composto di cellule non definitive, le opportunit per il mantenimento dei geni sono pi efficaci: questo spiega perch le linee germinali sfuggano allestinzione dovuta a mutazioni spontanee. La selezione si prolunga fino alla fine della gestazione: soltanto il 30% dei concepimenti arriva alla nascita e pi di met dei feti abortiti ha anomalie cromosomiche, e probabilmente questo numero sottostimato. Insomma, la frequenza delle mutazioni allinizio della vita molto elevata, ma le conseguenze funzionali sono limitate dalla selezione.


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ACCUMULO DI ALTERAZIONI GENETICHE CON LET

Alla fine dello sviluppo, la divisione cellulare diminuisce molto, ma non cessa completamente, nemmeno negli organismi considerati postmitotici: nei mammiferi le divisioni cellulari sono necessarie per mantenere stabile il numero delle cellule, soprattutto in tessuti che proliferano rapidamente, come lintestino, il tessuto emopoietico e lepidermide. Con il passare del tempo, si accumulano alterazioni geniche che non possono pi essere controllate dalla selezione, bench i sistemi di riparazione del DNA siano molto efficienti: vi una situazione omeostatica fra la comparsa di lesioni e la loro riparazione. Pu darsi che negli anziani la capacit di riparare le lesioni sia compromessa. Al contrario del danno al DNA, che reversibile, gli errori che sopravvengono durante la riparazione sono irreversibili e si accumulano con let.

Siccome le mutazioni si accumulano a caso, i tessuti somatici diventano in realt un mosaico di genotipi. La variazione del numero di coppie (CNV) la principale causa di polimorfismo e quando i geni modificati si associano a quelli normali possono provocare difetti funzionali.

Le modificazioni somatiche si amplificano per clonazione e possono essere la causa della malattie legate allet.


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VARIAZIONI DELLEPIGENOMA

Lepigenoma - lo strato di informazione genica sovrapposto allelica del DNA pu ben essere pi esposto a modificazioni del DNA stesso. Durante la replicazione e la riparazione del DNA, lepigenoma che regola lorganizzazione della cromatina deve essere tirato gi e riassemblato: pu cambiare con let la conformazione del DNA, ma si posta molta attenzione a fenomeni di metilazione, che certamente si modificano molto con let. Nellinvecchiamento, certe risposte fisiologiche, per esempio allo stress, possono richiedere modificazioni sistematiche della metilazione, che sono certamente esposte a variazioni casuali pi del DNA stesso.

MUTAZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE

Infine, c stata grande discussione sul possibile ruolo di mutazioni del genoma mitocondriale (mtDNA) come causa del processo di invecchiamento: linteresse deriva dellesposizione di questo genoma ai ROS, dato che nei mitocondri avviene la fosforilazione ossidativa, di cui i ROS sono un inevitabile sottoprodotto. La frequenza di mutazione del mtDNA molto elevata, ma ogni cellula ne contiene tantissimo, per cui la probabilit che ne derivino danni funzionali bassa; per laccumulo di mutazioni pu superare una soglia e manifestare effetti fisiologici, in particolare alterazioni delle catene respiratorie.


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CONSEGUENZE DELLE VARIAZIONI CASUALI DEL GENOMA

Bench si sia sempre pensato che le modificazioni delle sequenze di proteine fossero alla base dellevoluzione, in un articolo del 1975 King & Wilson facevano notare che la composizione media dei polipeptidi umani identica per il 99% a quella dello scimpanz e quindi le differenze fra queste specie devono essere attribuite a modificazioni genetiche del controllo dellespressione genica. Oltre alle cellule germinali, anche quelle somatiche partecipano alla selezione naturale attraverso la regolazione dellespressione genica. Ma com possibile che modificazioni molecolari casuali delle cellule provochino similifenotipi specifici dellinvecchiamento? La maggior parte delle mutazioni appaiono in piccoli numeri e quindi come possono mutazioni di scarsa abbondanza portare a variazioni fenotipiche comuni? Soltanto una piccola percentuale delle cellule dovrebbe essere interessata alle mutazioni di un gene critico. Daltra parte, le funzioni di cellule e tessuti dipendono da reti di regolazione dei geni e un danno in un punto qualunque della rete pu avere effetti negativi. Ecco perch le conseguenze di una singola mutazione casuale si possono propagare a tutta la rete e compromettere la funzione. Questo conduce a fenotipi di invecchiamento molto simili.


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GENETICA DELLINSTABILIT GENOMICA

Linvecchiamento e la longevit sono determinate geneticamente, almeno in parte, ed logico che variazioni genetiche in punti che codificano per geni coinvolti nel mantenimento del genoma siano legate ad alterazioni della durata della vita. Considerando la grande variabilit fra specie, dai 30 giorni dei vermi ai 100 anni delluomo, si deve pensare che questa rifletta importanti differenze nel genoma, e se la longevit dipende dal livello di instabilit del genoma, allora i sistemi che se ne fanno carico devono giocare un ruolo fondamentale nel determinare la durata della vita.

Ci sono sindromi di invecchiamento precoce nelluomo, sempre dovute a difetti ereditari del mantenimento del genoma, e lalterazione di questi geni nei topi riproduce il fenotipo di invecchiamento precoce; sarebbe importante dimostrare che linattivazione degli stessi geni responsabili dellinvecchiamento prolunghi la vita.

La longevit ha una componente genetica di circa il 25%.


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Alcuni tipi comuni di mutazione. Mutazioni puntuali riguardano un paio di basi; la trasposizione sposta segmenti di DNA lungo lo stesso cromosoma o verso un altro; quando si tratta di segmenti lunghi si parla di traslocazione. La cancellazione o linserzione pu limitarsi ad un singolo paio di basi o coinvolgerne milioni. Nellinversione, segmenti di DNA hanno invertito la loro direzione. Oltre a queste mutazioni semplici, ve ne sono di molto complicate, per le quali difficile riconoscere lorigine.


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Laccumulo di alterazioni genomiche trasformano i tessuti in mosaici genetici. Laumento delle mutazioni rappresentato da un codice a colori: pu accadere che alcune cellule accumulino una combinazione particolarmente sfortunata di alterazioni geniche e si trasformino in tumore (cellule grigie)


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Limpatto di variazioni dei geni che presiedono al mantenimento genomico sul fenotipo a livello cellulare, di tessuto/organo, dellintero organismo


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Annu. Rev. Physiol. 2013. 75:66984


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Abstract

Gli organismi viventi, uomo incluso, invecchiano: col passare del tempo la capacit di eseguire lavoro fisico o intellettuale diminuisce, aumenta la suscettibilit a malattie infettive, metaboliche e neurodegenerative, il benessere generale declina e arriva la morte. Manipolazioni genetiche e ambientali possono evitare molte malattie associate allet, migliorare la salute in et avanzata ed aumentare la durata della vita. La restrizione calorica (CR) (consumo di diete povere di calorie ma contenenti tutti gli alimenti essenziali) il tipo di manipolazione genetica o ambientale pi efficace per estendere la durata della vita e migliorare gli indicatori di salute in animali da esperimento. Tuttavia nella vita reale la CR ha effetti molto meno sicuri. Comprendere i meccanismi importante: le sirtuine, enzimi dipendenti da NAD+ mediano numerose risposte metaboliche e comportamentali alla CR.


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INTRODUZIONE

Ha circa 80 anni la dimostrazione inattesa ed illogica che ritardare la crescita di topi attraverso la restrizione calorica allunga la loro vita; in seguito questo concetto stato esteso a numerosi organismi, come lieviti, vermi, mosche, ragni, topi e probabilmente scimmie. Allallungamento della vita si associa la prevenzione o il ritardo e la minore aggressivit di molte patologie legate allinvecchiamento. Nelluomo non affatto facile mantenere un regime di restrizione calorica per tutta la vita e gli inconvenienti possono essere maggiori dei benefici: per questo si pu pensare a terapie basate sui meccanismi molecolari della CR. I meccanismi consistono in alterazioni del metabolismo energetico, della risposta al danno ossidativo, della sensibilit insulinica, dellinfiammazione e dei sistemi neuroendocrino, paracrino e riproduttivo.


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Vi devono essere dei regolatori metabolici che analizzano lintroduzione calorica e influenzano i segnali cellulari che inducono invecchiamento e malattie. Le sirtuinesono enzimi dipendenti dal NAD+, che ne fa un meccanismo capace di legare lo stato nutrizionale con i programmi genetici delle cellule.

In molte specie, la CR riduce la fertilit e la temperatura: si proposto un legame fra metabolismo basale, temperatura e longevit. La CR riduce anche lincidenza dei cancri.

RUOLO DELLE SIRTUINE NELLA FISIOLOGIA E NEL METABOLISMO

La sirtuina pi studiata la SIRT-1, che agisce sugli adipociti attraverso il PPAR (peroxisomeproliferator-activatedreceptor) e attiva il metabolismo ossidativo nel muscolo, grasso e fegato aumentando la sensibilit allinsulina e bloccando linvecchiamento. SIRT-1 controlla la gluconeogenesi epatica e attiva i geni necessari per il digiuno prolungato, incentivando la formazione di corpi chetonici. Controlla linfiammazione.


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RUOLO DELLE SIRTUINE NELLINVECCHIAMENTO E MALATTIE AD ESSO ASSOCIATE

Considerato che linvecchiamento il principale fattore di rischio per malattie cardiovascolari, diabete, sindromi neurodegenerative e cancro, SIRT-1 media gli effetti di CR nellaumento della longevit; la sua concentrazione aumenta nella restrizione calorica cronica. Pertanto, la manipolazione genetica di SIRT-1 o il digiuno riducono lincidenza della malattia di Alzheimer, di Hungtington, di Parkinson e della sclerosi laterale amiotrofica.


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SIRT-1 INFLUENZA PROCESSI NEUROLOGICI: MEMORIA, UMORE, COMPORTAMENTO

Animali con eliminazione genetica di SIRT-1 hanno funzioni cognitive compromesse. SIRT-1 coinvolta anche nei ritmi circadiani. I ratti sottoposti a CR diventano meno aggressivi e hanno una minore attivit sessuale, mentre le scimmie deprivate di cibo sono pi aggressive durante i pasti. Lo stato nutrizionale dei genitori pu avere effetti duraturi sul comportamento della prole, che tende ad essere depressa.

La restrizione calorica influenza molte funzioni fisiologiche, che possono modificare la salute e la durata della vita. I principali geni coinvolti sono quelli che codificano i sensori nutrizionali, come le sirtuine, AMPK, TOR e sensibilit insulinica. Gli effetti di CR comprendono la riduzione dei cancri, la soppressione della riproduzione, alterazioni di funzioni metaboliche (maggiore ossidazione dei grassi), alterazioni comportamentali (ansia e depressione, maggiore aggressivit), migliore riparazione del DNA.


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Le sirtuine sono una famiglia di proteine molto comuni (dai batteri alluomo): hanno diverse attivit enzimatiche e localizzazioni intracellulari.


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SIRT-1 media la risposta epatica al digiuno. Allinizio, CREB/CRTC2 aumentano la gluconeogenesi e stimolano la produzione di SIRT-1: con meccanismo a feedback negativo, questa deacetila la CRTC2 inattivandola, mentre attiva la PGC-1 e FOXO, fattori trascrizionali che producono geni necessari per la risposta al digiuno prolungato.


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SIRT-1 e -6 sopprimono linfiammazione e riducono la formazione di geni proinfiammatori.


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SIRT-3 controlla il funzionamento dei mitocondri, attivando molti enzimi del metabolismo e la detossificazione dei ROS


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SIRT-1 nel cervello entra in numerosi processi che controllano lo stato di salute, la neurogenesi e il comportamento


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Aging, CellularSenescence, and Cancer

Judith Campisi

BuckInstituteforResearch on Aging, Novato, California 94945;

Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, California 94720;

Annu. Rev. Physiol. 2013. 75:685705

Linvecchiamento una caratteristica universale degli organismi biologici ed caratterizzato da un declino progressivo delle funzioni di cellule e tessuti; quando questi sono rinnovabili, aumenta liperplasia, la cui forma pi grave il cancro. Perch questo avviene?

Gli eventi naturali colpiscono singoli individui di una specie, limitando il numero di quelli che arrivano ad unet avanzata e perci sono pochi quelli su cui pu operare la selezione naturale per eliminare geni e alleli con effetti deleteri legati allet, in particolare quelli che invece hanno effetti positivi nei giovani. Cio, la selezione naturale non elimina geni che promuovono la sopravvivenza allinizio della vita ma causano danni in tarda et (pleiotropia antagonistica)


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La degenerazione che provoca graduale perdita di funzioni va dal livello molecolare a quello dellintero organismo e colpisce quasi tutte le specie, anche se la suscettibilit a diverse patologie variabile. La comparsa di patologie legate allet ha un andamento esponenziale, a partire da circa la met della durata media di vita (50-60 anni nelluomo).

Fra gli organismi multicellulari con tessuti rinnovabili vi unaltra caratteristica legata allet: laumento di funzione che fa proliferare le cellule (iperplasia) in maniera inappropriata e linstabilit genomica cheaccentua la propensione delle cellule a proliferare, migrare e colonizzare siti ectopici, diventando pi resistenti agli insulti ambientali e sfuggendo al sistema immunitario. I fenotipi che ne derivano sono naturalmente segni tipici del cancro.

C almeno un processo denominato senescenza (cellulare) che lega diversi aspetti dellinvecchiamento, che sia degenerativo o iperplastico.

La senescenza cellulare un arresto irreversibile della proliferazione di fronte a stimoli potenzialmente oncogeni: la senescenza potrebbe essere proprio unessenziale difesa contro lo sviluppo di cancri. un processo irreversibile perch non si conoscono stimoli fisiologici che possano interromperla (cio far rientrare le cellule nel ciclo riproduttivo).


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Stimoli potenzialmente oncogeni: danni al DNA; intensi segnali mitogeni, compresi quelli attivati da oncogeni; alterazioni dellepigenoma; espressione ectopica di certi soppressori dei tumori. Molteplici conseguenze: soppressione della tumorigenesi; promozione della riparazione ottimale dei tessuti; ma anche stimolazione della produzione di cancri e di malattie degenerative.


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Le cellule senescenti subiscono ampie variazioni dellorganizzazione della cromatina e dellespressione genica, con secrezione di citochine proinfiammatorie, chemochine, fattori di crescita e proteasi, costituendo il cosiddetto fenotipo secretorio senescente (SASP): questo ha molte attivit paracrine, che lo indicano non soltanto come un sistema dedicato alla prevenzione dei cancri, perch pu anche promuovere la riparazione dei tessuti e la rigenerazione dopo danneggiamento.

Danni genomici o epigenomici attivano la risposta al danno del DNA (DDR), che innesca una serie di meccanismi, compresa lattivazione di SASP, controllata a feedback negativo, e infine larresto della crescita cellulare


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Le mille attivit del SASP, che dipendono dal contesto fisiologico: stimolazione dellangiogenesi, stimolazione e inibizione della crescita cellulare, chemioresistenza dei tumori, transizione mesenchimale-epiteliale, infiammazione cronica, influenza sulla trasformazione di cellule staminali, ottimizzazione della riparazione dei tessuti.


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CAUSE DELLA SENESCENZA CELLULARE

La senescenza fu riconosciuta in vitro da Hayflick circa 50 anni fa, che si accorse che colture di fibroblasti non proliferano indefinitamente, quindi queste cellule hanno una vita riproduttiva limitata e poi vanno incontro a senescenza.

Accorciamento dei telomeri. Le terminazioni di molecole di DNA lineari non possono essere replicate completamente e perci i telomeri, i frammenti di proteine del DNA che terminano i cromosomi, si accorciano ad ogni divisione cellulare, se non sono ripristinati da specifici enzimi (telomerasi) presenti solo in alcuni casi. Quindi, divisioni cellulari ripetute in assenza di telomerasi finiscono per rendere mal funzionanti i telomeri e questo stimola la risposta al danno del DNA (DDR), ma blocca la riparazione del danno. Il DDR blocca la divisione cellulare e limita linstabilit genomica. Ma i telomeri rotti non possono essere riparati e quindi il meccanismo non si interrompe e la cellula diventa senescente.

Molti segnali mitogeni (es. MAPK) che stimolano la proliferazione inducono senescenza quando sono esagerati. Anche perturbazioni dellepigenoma possono indurre senescenza.

Il danno genomico attiva il DDR, che mette in moto la via p53/p21, con un andamento iniziale rapido e intenso, che pu persistere a bassi livelli se la risposta non adeguata.


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CARATTERISTICHE DELLA SENESCENZA CELLULARE

Le cellule senescenti, oltre che per il blocco permanente della crescita, sono identificate da diverse caratteristiche e marcatori molecolari, bench nessuno sia esclusivo. Quindi mancano i marcatori della crescita, le cellule sono dilatate e appiattite e manifestano il SASP, che comprende un gran numero di citochine, chemochine, fattori di crescita e proteasi: alcuni di questi fattori possono avere effetti sia benefici sia deleteri. Il SASP pu stimolare la proliferazione cellulare e la neoformazione di vasi, ma molte proteine hanno effetti complessi sulle cellule, come i modulatori di WNT (group ofsignal transductionpathways made ofproteinsthat pass signals from outside of a cell through cell surface receptors to the inside of the cell), e promuovono linfiammazione anche cronica e diffusa.

Il SASP stimolato dai segnali DDR quando sono persistenti e si sviluppa lentamente.

sempre pi evidente che i fenomeni dellinvecchiamento sono dovuti allaccumulo di cellule senescenti, che danneggiano i tessuti e inducono patologie associate allet tramite SASP.


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ESEMPI:

Laggiunta di fibroblasti senescenti a colture di epitelio mammario distrugge la tipica struttura e la produzione di proteine del latte, in particolare tramite MMPs.

Cellule muscolari lisce polmonari senescenti fanno aumentare lo spessore delle arterie e sono alla base dellipertensione polmonare. Cellule senescenti sono state trovate nella cute invecchiata .

Le cellule senescenti possono anche condurre a patologie degenerative e iperplastiche. Quindi le cellule senescenti si accumulano con let e creano un microambiente tessutale favorevole per lo sviluppo e la progressione dei cancri. Nello stesso tempo, alcuni elementi del SASP limitano la proliferazione di cellule tumorali e ne arrestano la crescita.

Le cellule senescenti attraverso il SASP stimolano il sistema immunitario ad eliminare cellule che esprimono oncogeni e controllano anche in questo modo lo sviluppo dei cancri. Contemporaneamente per le cellule senescenti possono essere meno esposte al sistema immunitario e quindi accumularsi: ecco perch gli anziani sono pi esposti alle malattie infettive.

Il SASP per pu anche promuovere la riparazione ottimale di altri danni tessutali, per esempio limitando lo sviluppo di fibrosi.


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SOMMARIO

Linvecchiamento caratterizzato da numerosi fenotipi e malattie, molti dei quali derivano da alcuni processi comuni di invecchiamento

La senescenza cellulare una risposta allinsulto che sopprime i cancri allinizio della vita ma pu diventare un processo basilare dellinvecchiamento che determina fenotipi specifici delle malattie della vecchiaia

Le cellule senescenti si accumulano con il passare degli anni in molti tessuti e sono presenti in concomitanza con patologie della vecchiaia sia degenerative sia iperplastiche

Le cellule senescenti esprimono uno specifico fenotipo secretorio (SASP) che provoca labbondante secrezione di numerose citochine proinfammatorie, chemochine, fattori di crescita e proteasi

Il SASP ha effetti sia deleteri sia utili, a seconda del contesto fisiologico

Fra gli effetti deleteri c linduzione di uno stato infiammatorio cronico locale e talvolta sistemico, la scomposizione delle strutture e della funzione dei tessuti e la facilitazione di cancri ricorrenti e della tarda et


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Fra gli effetti benefici c larresto della crescita tumorale, la stimolazione dellasportazione immunitaria delle cellule senescenti, lottimizzazione della riparazione di tessuti danneggiati

La presenza transitoria di cellule senescenti pu essere benefica mentre la presenza cronica pu essere dannosa

In conclusione, il progressivo sviluppo del fenotipo invecchiato presenta aspetti contraddittori, dove alla perdita di funzione e alle modificazioni strutturali si accompagnano sia meccanismi distruttivi (cancro e minore difesa dalle infezioni) sia meccanismi protettivi (prevenzione del cancro, migliore riparazione delle ferite per ridotta fibrosi). La scommessa sarebbe di sfruttare gli aspetti positivi evitando quelli negativi attraverso interventi specifici.

Lesercizio fisico cronico (allenamento), anche se iniziato in tarda et, offre molteplici spunti per vincere la scommessa.


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ULTERIORI LETTURE CONSIGLIATE:

PLOS Medicine www.plosmedicine.orgNovember 2012 | Volume 9 | Issue 11 | e1001335

LeisureTimePhysicalActivityof Moderate toVigorous

Intensity and Mortality: A LargePooledCohortAnalysis

Steven C. Moore 1 *, Alpa V. Patel 2 , Charles E. Matthews 1 , Amy Berrington de Gonzalez 1 ,Yikyung Park 1 , Hormuzd A. Katki 1 ,

Martha S. Linet 1 , ElisabeteWeiderpass 3,4,5,6 , KalaVisvanathan 7 , Kathy J. Helzlsouer 7 , Michael Thun 2 , Susan M. Gapstur 2 ,

Patricia Hartge 1 , I-Min Lee 8

EXPERIMENTAL STUDIES ON GROWTH: ON THE GROWTH OF ANIMALS RELATIVELY LONG

LIVED COMPARED WITH THAT OF RELATIVELY SHORT LIVED ANIMALS

T. Brailsford Robertson and L. A. Ray

1920, 42:71-107. J. Biol. Chem.

The biological clock keeps ticking, but exercise may turn it back

O relgio biolgico no para, mas o exerccio fsico pode atrasar o tempo

Andrea Deslandes

ArqNeuropsiquiatr 2013;71(2):113-118

Caloric restriction and its mimetics

Shin-Hae Lee & Kyung-Jin Min *

Department of Biological Sciences, Inha University, Incheon 402-751, Korea

BMB Reports 2013; 46(4): 181-187


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Calorie restriction and the exercise of chromatin

Alejandro Vaquero and Danny Reinberg

GENES & DEVELOPMENT 23:18491869 ; 2009

Mitochondrial function as a determinant of life span

Ian R. Lanza & K. Sreekumaran Nair

PflugersArch - Eur J Physiol (2010) 459:277289

Dietary Interventions to Extend Life span and Health

span Based on Calorie Restriction

Robin K. Minor, Joanne s. Allard, Caitlin M. Younts, Theresa M. Ward, and Rafael de Cabo

Laboratory of Experimental Gerontology, National Institute on Aging, National Institutes of Health, 251 Bayview Boulevard,

suite 100, Room 9C-218, Baltimore, Maryland.

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Long-termphysicalexerciseinduceschanges in sirtuin 1 pathway and oxidativeparameters in adultrattissues

S. Bayod a,e , J. del Valle a,d,e , J.F.Lalanza b,d , S. Sanchez-Roige b,d , B. de Luxn-Delgado c , A. Coto-Montes c , A.M. Canudas a,e , A. Camins a,e , R.M. Escorihuela b,d , M. Palls

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Experimental Gerontology 47 (2012) 925935


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Redox-regulating sirtuins in aging, caloric restriction, and exercise

Zsolt Radak a,b,n , Erika Koltai a , Albert W. Taylor a , Mitsuru Higuchi a,b , Shuzo Kumagai c , Hideki Ohno d , Sataro Goto a , Istvan Boldogh e

aResearch Institute of Sport Science, Semmelweis University, H-1085 Budapest, Hungary b Graduate School of Sport Sciences, Waseda University, Saitama, Japan c Institute of Health and Sports Science & Medicine and Graduate School of HumanEnvironment Studies, Kyushu University, Kasuga, Fukuoka 816-8580, Japan d Department of Molecular Predictive Medicine and Sport Science, School of Medicine, Kyorin University, Mitaka, Tokyo, Japan e University of Texas Medical Branch at Galveston, Galveston, TX 77555, USA

Free Radical Biology and Medicine 58 (2013) 8797

https://www.fightaging.org/articles/

FightAging! Articles

The RetardationofAging in MicebyDietaryRestriction: Longevity, Cancer, Immunity and Lifetime Energy Intake1

RICHARD WEINDRUCH, ROY L. WALFORD, SUZANNE FLIGIEL2 ANDDONALD GUTHRIE*

DepartmentofPathology, Universityof California, Los Angeles, CA 90024 and 'MentalRetardationResearch Center, Universityof California, Los Angeles, CA 90024

J. Nutr. 116: 641-654, 1986.


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