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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANZARO “MAGNA GRAECIA” SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERA Cattedra di Chimica Farmaceutica “I FARMACI ANTIMALARICI”. Professore Alcaro Stefano Studente Colicchia Simona. La Malaria.

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Presentation Transcript


UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANZARO“MAGNA GRAECIA”SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERACattedra di Chimica Farmaceutica“I FARMACI ANTIMALARICI”

Professore

Alcaro Stefano

Studente

Colicchia Simona


La Malaria

  • La malaria è al quarto posto tra le malattie infettive più diffuse al mondo.

  • Causata da protozoi parassiti del genere Plasmodium, viene trasmessa all’uomo dalla puntura della zanzara femmina del genere Anopheles.

  • I tipi di plasmodi che possono infettare l’uomo sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il P.falciparum.


CICLO ASESSUATO

Stadio eso-eritrocitario

Stadio eritrocitario

CICLO SESSUATO

Ciclo vitale del Plasmodium


FARMACI ANTIMALARICI

  • Schizonticidi tissutali

  • Schizonticidi ematici

  • Gametocidi

  • Sporontocidi


Schizonticidi tissutali

Primachina

Cloroguanide


Ad azione rapida

Chinino

Clorochina

Meflochina

Alofantrina

Artemisina

Ad azione lenta

Pirimetamina

Cloroguanide

Sulfamidici

Schizonticidi ematici


Gametocidi

Clorochina e Chinino

Primachina


Sporontocidi

Primachina

Cloroguanide


  • DERIVATI AMINOCHINOLINICI

  • ANTIMETABOLITI

  • ANTIBIOTICI

  • DERIVATI DELL’ARTEMISINA


Chinino

  • Il chinino è il principale alcaloide della corteccia della pianta di china.

  • Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il chinino e la cinconina.

  • Nel 1945 avvenne la prima sintesi del chinino

  • Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella china, i più importanti sono due coppie di isomeri ottici: chinino-chinidina e cinconidina-cinconina..


  • Presenza di 4 atomi di C asimmetrici e quindi di 16 isomeri ottici.

  • La differenza tra i composti è imputabile ai centri di asimmetria in 8 e 9.

  • I centri 8 e 9 sono SR nel chinino ed RS nella chinidina (eritro).

  • Nei 9-epimeri sono 8S-9S nell’epichinino e 8R-9R nell’epichinidina (treo).


I composti “eritro” sono più attivi contro il Plasmodium rispetto ai loro epimeri.

La minore azione antimalarica è dovuta alla formazione di un legame-H tra l’N-1 alifatico e l’adiacente O-12 (Oleksyn B.J. Et al,1992).


Meccanismo d’azione

  • Inibizione dell’eme-polimerasi.

  • Formazione di legami-H con la doppia elica del DNA.


Azione antimalarica

  • Schizonticida ematico a rapida azione, efficace contro tutti e quattro i parassiti.

  • Gametocida nei confronti di P.vivax e P. ovale

  • Non ha effetto sugli sporozoiti.


Clorochina

  • 4-aminochinolina valutata nel corso di un programma di ricerca durante la seconda guerra mondiale.

  • Presenta la stessa catena laterale della chinacrina da cui differisce per il nucleo chinolinico al posto di quello acridinico e per la mancanza del metossile.


Un atomo di Cl in posizione 7 dell’anello chinolinico conferisce la massima attività antimalarica


Meccanismo d’azione

Inibizione eme-polimerasi per legame dell’eme.


  • Recentemente è stato dimostrato che la Clorochina è in grado d’interagire con l’enzima lattato deidrogenasi del plasmodio.

  • La capacità della Clorochina di legare sia l’eme che la lattatodeidrogenasi fa in modo che il farmaco sia tossico solo per il parassita (Read J.R. et al.,1999).


Azione antimalarica

  • Molto efficace sulle forme eritrocitarie di P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di P.falciparum Clorochina-sensibili.

  • Esercita attività contro i gametocidi di P.vivax, ovale e malariae.

  • Non presenta azione sulle forme tissutali di P.vivax e P.ovale.


  • Lo sviluppo di resistenza nei confronti della clorochina ha portato allo sviluppo di composti analoghi tra cui la Ferroclorochina

  • Ridurrebbe l’efflusso del farmaco attraverso la pompa di membrana,che ha una minore affinità per la Clorochina modificata (Pradines B et al, 2001).


Antimalarico 8-aminochinolinico sviluppato dal blu di metilene

Presenta la stessa formula di struttura della Clorochina da cui differisce per la posizione della catena laterale.

Primachina


Meccanismo d’azione

  • Potrebbe essere convertita in composti elettrofili che funzionerebbero da mediatori ossidoriduttivi.

  • Generazione di specie reattive dell’ossigeno che risultano essere tossiche per le cellule.


Azione antimalarica

  • Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme tissutali latenti di P.vivax e P.ovale.

  • Intensa azione gametocida su tutte le specie di Plasmodium.


Derivato chinolin-metanolico del chinino.

Esiste come miscela racemica di quattro isomeri ottici con potenza antimalarica analoga.

Meflochina


  • La Meflochina differisce dagli alcaloidi della chincona per la diversa sostituzione sull’anello chinolinico, per la presenza di un anello piperidinico al posto di quello chinuclidinico e per l’assenza del gruppo vinile.

  • I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati conservati e sono identificati con C-11 e C-12.


  • Il gruppo aminico e idrossilico della Meflochina sono importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari.

  • La struttura preferenziale per la formazione di tali legami è quella in cui l’anello chinolinico e quello piperidinico formano un angolo compreso tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle IL, 1991).


Meccanismo d’azione

  • Induce rigonfiamento dei lisosomi del parassita.

  • Non intercala il DNA.

  • Non inibisce l’eme-polimerasi ma lega l’eme formando complessi tossici in grado di alterare le membrane dei parassiti e d’interagire con altri componenti del plasmodio.


Azione antimalarica

  • Schizonticida ematico contro P.falciparum e P.vivax.

  • Non è attiva sui gametocidi di P.falciparum e sulla fase epatica di P.vivax.


Appartiene alla classe dei metanoli fenantrenici.

Contiene un atomo di C chirale a cui è legato un sistema aromatico, un gruppo idrossilico ed una catena alifatica contenente un gruppo amminico terziario.

Alofantrina


  • Esiste una correlazione strutturale tra l’Alofantrina e gli alcaloidi della chincona.

  • L’atomo di C chirale del composto levogiro ha la stessa configurazione di quello del Chinino

  • Alofantrina levogira e Chinino sono meno cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri destrogiri (Karle JM,1997).


Meccanismo d’azione

Sembra che l’Alofantrina agisca analogamente a Chinino, Clorochina e Meflochina concentrandosi nel parassita e formando complessi tossici con l’eme, che determinano poi danneggiamento delle membrane.


Azione antimalarica

  • Il composto racemico risulta attivo esclusivamente sullo stadio eritrocitario asessuato delle specie di Plasmodium.

  • Non presenta alcuna azione sulle forme tissutali latenti di P.vivax né sui gametocidi.


Antimetaboliti


  • Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS.

  • La parte di enzima con attività folato-reduttasica è costituita dai residui da 1 a 228.

  • La parte con attività timidilato-sintetasica è costituita dai residui da 323 a 608.

  • I residui da 229 a 322 costituiscono una sequenza giunzionale.


Il residuo che forma legami-H con l’anello pteridinico del substrato è l’Asp-54.

L’Asp-54 e l’anello pteridinico del DHF devono essere co-planari.

Gli atomi di N e O della Ser-108 e l’Ala-16 legano il NADPH (Delfino RT et al, 2002).


E’ una 2,4-diaminopirimidina

Blocca la DHFR competendo con il NADPH per il sito attivo.

Pirimetamina


Derivato biguanidico che deve la sua azione al suo metabolita triazinico ciclico (Cicloguanil).

Esercita azione profilattica e soppressiva sugli sporozoiti di P-falciparum.

Cloroguanide


E’ un endoperossido sesquiterpenico contenuto nel qinghao.

L’azione antimalarica sembra dovuta all’endoperossido.

Il Fe dell’eme è indispensabile per l’attività del composto (Hong YL et al., 1994).

Artemisina


(Posner et al., 1995 )


( Jefford et al., 1996)


L’attacco del Fe sull’endoperossido avviene preferenzialmente sull’O1 e in tale legame non è coinvolto l’O14.


Composti analoghi dell’Artemisina dotati di un gruppo perossido con spiccata attività antimalarica nei confronti di P.falciparum.

Derivati 1,2,4,5-tetraossani


Il farmacoforo degli steroidi tetraossani è caratterizzato da due funzioni accettrici di legami-H e da una funzione idrofobica alifatica, che hanno una precisa dislocazione geometrica nell’ambito della struttura tridimensionale della molecola.


Conclusioni

  • La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi farmaci.

  • Un approccio nuovo e promettente riguarda gli inibitori delle proteasi.

  • Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è reso difficile dall’esistenza dei diversi stadi di sviluppo del parassita, caratterizzati da meccanismi molecolari e biologici diversi e molto variabili.


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