CEFALOSPORINE
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CEFALOSPORINE. Dott.ssa Gelsomina Ruffolo. Cefalosporina C. (Cephalosporium acremonium). 7-ACA. Struttura generale delle Cefalosporine. Anello diidrotiazinico. L Anello β-lattamico. R 1. La realizzazione di questi antibiotici si è susseguita nel tempo. R 3. Cefalotina. Cefazolina.

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Presentation Transcript


Cefalosporine

CEFALOSPORINE

Dott.ssa Gelsomina Ruffolo


Cefalosporine

Cefalosporina C

(Cephalosporium acremonium)

7-ACA

Struttura generale delle Cefalosporine

Anello diidrotiazinico

L Anello β-lattamico


Cefalosporine

R1

La realizzazione di questi antibiotici si è susseguita nel tempo.

R3

Cefalotina

Cefazolina

Ceftezolo

Cefapirina

Cefalessina

Cefadroxil

Cefradina

Classificazione

CEFALOSPORINE 1a GENERAZIONE


Cefalosporine

R1

R3

Cefatrizina

Cefprozil

Cefmandolo

Cefurossima

Ceforanide

Cefonicid

Cefaclor

CEFALOSPORINE 2a GENERAZIONE


Cefalosporine

R1

R3

Cefossitina

Cefotetan

Cefmetazolo

CEFAMICINE 2a GENERAZIONE


Cefalosporine

R1

R3

Cefatassima

Ceftisossima

Ceftriaxone

R1

R3

Cefatazidima

Ceftibuten

Cefodizima

Cefetamet

Cefissima

Cefdinir

Cefoperazone

CEFALOSPORINE 3a GENERAZIONE


Cefalosporine

R1

R3

Cefepima

Cefpirone

Cefoselis

Gram+ e pochi Gram-

Cefclidina

  • Ampio spettro:

  • germi produttori di β-lattamasi

  • germi “difficili”, quali Pseudomonas, Serratia, Bacteroides.

CEFALOSPORINE 4a GENERAZIONE


Cefalosporine

Peptidoglicano

Meccanismo

d'azione

Legami crociati

[1]

[1]


Cefalosporine

Analogie Strutturali

con il Substrato

Acido 7-acetilaminocefalosporanico[1]

Acetil D-Ala-D-Ala-OH [1]


Cefalosporine

Inibizione della

Transpeptidasi


Cefalosporine

  • R3 influenza:

  • Attività antibatterica. L'aggiunta di atomi elettronegativi in R3 migliora la capacità di attacco e di legame delle Cefalosporine alle PBP.

  • Metabolismo.

  • Proprietà farmacocinetiche.[1]

  • R1 influenza:

  • Spettro antimicrobico.

  • Suscettibilità all’ambiente acido.

  • Sensibilità alle β-lattamasi.

  • Proprietà farmacocinetiche. [1]

  • La catena conferisce:

  • > affinità per transpeptidasi enterobacteriae,

  • > capacità di superare la membrana esterna dei Gram-,

  • > stabilità alle β-lattamasi dei Gram-.[1]

R2=OCH3(Cefamicine)aumenta la resistenza all’idrolisi da parte delle β-lattamasi e l’attività nei confronti degli anaerobi.[1]

Il gruppo carbossilico deve essere libero.

Sotto forma di carbossilato stabilisce un legame ionico essenziale per il binding con la transpeptidasi.

R4→Profarmaci.[1]

Studi SAR


Cefalosporine

lmw

hmw

classe A

classe B

Target:

PBP

Proteine serin-trasferasi.[3-4]

Segnale di

Ancoraggio

Dominio di

Transglicolazione

Dominio di

Transpeptidasi

Struttura della PBP2a* del batterio Stafilococcus aureus.[6]


Cefalosporine

Fig. 9 Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae.[3]


Cefalosporine

Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae+nitrocefin.[3]


Cefalosporine

Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae+ceftisossima.[3]


Cefalosporine

α-eliche che racchiudono un core  formato da 5 β-sheet antiparalleli, supportati da due eliche da un lato e una singola elica dall’altro con un dominio α-elica centrale.[4]

Dominio

Transpeptidasico


Cefalosporine

3° Motivo: Sequenza TGS che si trova nel 3β sheet e definisce l’altro lato del centro catalitico.[6-4-3]

Fig. 16 Sito attivo nella struttura Nitrocefin-acil-SauPBP2a. Il Nitrocefin è mostrato in viola. [6]

2° Motivo: un loop S/YxN/C, che connette due eliche dell’α dominio   e definisce un lato del dominio catalitico.[6-4-3]

1° Motivo:Sequenza SXXK N-ter della catena 2α. Posizione centrale nel sito attivo.[6-4-3]

Sito attivo

Serina catalitica


Cefalosporine

Impossibilità dell'antibiotico di legarsi alla PBP.[7]

Prevenzione dell'interazione fra antibiotico e PBP bersaglio.[7]

Idrolisi dell'antibiotico da parte delle β-lattamasi.[7]

Gram- (Pseudomonas specie).

Porine modificate possono provocare l'esclusione dell'antibiotico.[7]

Resistenza

Più di 200 diverse β-lattamasi


Cefalosporine

-lattamasi

b

Cefalosporine 3a sono resistenti perché inibitori delle β-lattamasi.

Sostituenti R1 ingombranti e rigidi o il gruppo αmetossi in C7.

Gruppo uscente nella catena R3

AUTOIDROLISI


Cefalosporine

K2 bassa

PBP Modificata

Sovrapposizione delle strutture apo-(viola) e acil-PBP(giallo) per R6 PBP2x di S. pneumoniae sensibile ai β-lattamici

Attiva per sintesi parete cellulare

PBP2a

Altamente resistente

Acil-enzima

Apo-enzima

D

Distorto sito attivo

Nitrocefin

B

A

C


Cefalosporine

Cefalosporine recenti

Alta Affinità

Affinità di legame

Nuovi Inibitori

Kd bassa

Efficienza di Acilazione elevata

Bassa Resistenza

A

B

C


Cefalosporine

Conclusioni

Le Cefalosporine hanno rappresentato e rappresentano uno dei pilastri della terapia antibatterica

Le ricerche:

Cefalosporine ancora più stabili alle β-lattamasi recenti.

Cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter più attive di quelle attuali.

Cefalosporine con attività rinforzata anti-anaerobi.

Cefalosporine ad attività rinforzata sui cocchi Gram+ ed in particolare sugli Stafilococchi meti-R.

Dott.ssa Gelsomina Ruffolo


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