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第 29 章 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素( adrencortical hormones) 是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称,简称皮质激素( corticosterioids) PowerPoint PPT Presentation


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第 29 章 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素( adrencortical hormones) 是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称,简称皮质激素( corticosterioids). 内分泌系统的调节. 目的: 保持恒定的细胞环境,维持正常的生命活动 组成: 内分泌腺、内分泌细胞 分泌物质: 激素( hormones). 激素分类. 甾体化合物: 糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素、 Vd 肽和氨基酸衍生物. 药物影响内分泌系统方式. 1. 应用激素替代或增加天然激素作用 2. 应用激素获取特殊反应: 抗炎等 3. 应用药物改变特定激素的浓度

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第 29 章 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素( adrencortical hormones) 是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称,简称皮质激素( corticosterioids)

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29 adrencortical hormones corticosterioids

第29章肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(adrencortical hormones)是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称,简称皮质激素(corticosterioids)


29 adrencortical hormones corticosterioids

内分泌系统的调节

  • 目的:保持恒定的细胞环境,维持正常的生命活动

  • 组成:内分泌腺、内分泌细胞

  • 分泌物质:激素(hormones)


29 adrencortical hormones corticosterioids

激素分类

  • 甾体化合物:糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素、Vd

  • 肽和氨基酸衍生物


29 adrencortical hormones corticosterioids

药物影响内分泌系统方式

  • 1.应用激素替代或增加天然激素作用

  • 2.应用激素获取特殊反应:抗炎等

  • 3.应用药物改变特定激素的浓度

  • 4.调节激素分泌


Adrenocortical hormones

一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合物

  • 盐皮质激素—球状带分泌

    (醛固酮;11-去氧皮质酮等;皮质酮)

  • 糖皮质激素—束状带分泌

    (氢化可的松;可的松等)

  • 性激素—网状带分泌

    (雄激素;少量雌激素)

外 内

肾上腺皮质


29 adrencortical hormones corticosterioids

二、化学结构及构效关系


29 adrencortical hormones corticosterioids

肾上腺皮质激素基本结构


29 adrencortical hormones corticosterioids

肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团

  • 基本结构为甾核

  • C3的酮基

  • C4-5的双键

  • C20的羰基


29 adrencortical hormones corticosterioids

盐皮质激素化学结构

C17上无-OH,C11上无O或有O与C18相联


29 adrencortical hormones corticosterioids

糖皮质激素化学结构

C17上有-OH,C11上有= O或-OH; C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱


C 9 f c 16 ch 3 oh

C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱


29 adrencortical hormones corticosterioids

第一节 糖皮质激素


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分 泌 调 节

  • 下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节

  • (促肾上腺皮质激素释放激素CRH-促肾上腺皮质激素ACTH-皮质醇调节系统调节)

  • 下丘脑 CRH 垂体前叶 +ACTH 皮质醇合成


29 adrencortical hormones corticosterioids

皮质调节系统

下丘脑-垂体前叶-肾上腺


29 adrencortical hormones corticosterioids

反馈调节通路

  • 正反馈调节

    • CRH,ADH促进垂体前叶分泌ACTH;

    • ACTH,肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素;

    • 肾上腺皮质激素发挥外周作用

  • 负反馈调节

    • 长负反馈:糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH

      垂体前叶分泌ACTH

    • 短负反馈:ACTH可抑制自身与CRH的释放


29 adrencortical hormones corticosterioids

激素调节

  • 阿片肽:张力性-CRH分泌

  • 长反馈:糖皮在下丘脑和垂体-ACTH

  • 短反馈:ACTH对CRH的负反馈调节

  • 垂体肾上腺素系统的激活:心理因素、过冷/热、损伤、感染等


29 adrencortical hormones corticosterioids

体内过程

  • 口服、注射均可吸收

    • 短效制剂口服1-2小时起效,作用持续8 -12小时

  • 90%以上与血浆蛋白结合

    • 80%与皮质激素结合球蛋白(CGB)特异性结合

    • 15%与白蛋白结合

    • 人工合成品可与转运蛋白结合


29 adrencortical hormones corticosterioids

影响CBG合成的因素

  • 雌激素促进CBG在肝中合成

    • 妊娠、雌激素治疗时CBG增高,游离氢化可的松减少

  • 肝、肾疾病时CBG合成减少,游离型皮质激素增多


29 adrencortical hormones corticosterioids

  • 主要在肝中代谢,与葡萄糖醛酸或硫酸结合,与未结合部分一起由尿排出

  • 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效

    • 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙

  • 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量


29 adrencortical hormones corticosterioids

生理效应

  • 糖代谢

    • 升高血糖(促进糖异生,糖原合成 ↑)

  • 蛋白质代谢

    • 负氮平衡(淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加,合成抑制;血清中氨基酸、尿中氮↑ )

  • 脂肪代谢

    • 促进分解,抑制合成 --- 血胆固醇 ↑ ,脂肪重新分布

  • 水盐代谢

    • 潴钠排钾;利尿;低血钙

  • 核酸代谢

    • 诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取


29 adrencortical hormones corticosterioids

药理作用

1. 允许作用 (permissive action)

  • 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应,

    但可给其他激素作用的发挥创造有利条件;

  • 如:增强儿茶酚胺的血管收缩作用;

    增强胰高血糖素的升血糖作用


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2.抗炎作用

  • 对抗各种原因所致炎症(物理、化学、生物、免疫等)

  • 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;

    炎症后期延缓肉芽组织生成,防止瘢痕形成

  • 同时可降低机体的防御功能,导致感染扩散、阻碍创口愈合


29 adrencortical hormones corticosterioids

  • 作用机制

    -抑制炎性介质的产生与释放

    (PGE2, PGI2, LTX4)

    增加脂皮质蛋白-1(lipocortin-1)

    抑制PLA2

    导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少;

    诱导血管紧张素转化酶(ACE)

    降解缓激肽


29 adrencortical hormones corticosterioids

-抑制细胞因子的产生

细胞因子的作用机制(慢性炎症);

促进白细胞的渗出、粘附

内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化

血管通透性 ,成纤维细胞增生,刺激LC增殖、分化

GCS抑制 IL-1~6, 8; TNFγ,GM-CSF等细胞因子的分泌,并影响其生物效应


29 adrencortical hormones corticosterioids

-抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等);

从转录水平直接抑制粘附分子的产生

通过细胞因子反应性作用

-抑制诱导型一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)基因转录→NO↓

NO ↓→血浆渗出、水肿形成、组织损伤

-对炎症细胞凋亡的影响 →细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 →特异性核酸内切酶表达增高 →细胞凋亡

(作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断)


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3. 免疫抑制作用与抗过敏作用

  • 免疫抑制作用机制

    -诱导淋巴细胞DNA降解;

    -对淋巴细胞物质代谢的影响:抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。

    -诱导淋巴细胞凋亡(T、B淋巴细胞);

    -抑制核转录因子NF-KB活性(减少炎性细胞因子的生成);

    NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成,与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关

  • 抗过敏作用机制

    -抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等


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4. 抗毒抗休克作用

  • 作用机制

    • 扩张痉挛收缩的血管,心肌收缩力增加,心输出量增加;

    • 抑制炎性因子产生,降低血管对缩血管物质敏感性—扩管,改善微循环;

    • 稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子MDF的形成;

      MDF可使心肌收缩力下降,心输出量减少,内脏血管收缩

    • 提高机体对细菌内毒素的耐受力。


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5. 其他作用

  • 退热作用

    • 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放

  • 血液与造血系统

    红细胞、血红蛋白增加;

    血小板增多,提高纤维蛋白原浓度,缩短凝血时间;

    提高中性白细胞数量,但其功能下降;

    淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等数量减少


29 adrencortical hormones corticosterioids

  • 中枢神经系统

    • 减少脑中γ –氨基丁酸的浓度,提高中枢兴奋性

  • 消化系统

    • 胃酸、胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,促进消化

    • 大剂量可诱发或加重溃疡

  • 骨骼

    • 骨质脱钙,骨质疏松


29 adrencortical hormones corticosterioids

糖皮质激素受体(GR)

  • 由约800个氨基酸构成

  • 其C端与GCS结合;

  • 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸,为

    DNA结合区

  • N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关

  • 激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二聚体有关


29 adrencortical hormones corticosterioids

GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合

  • 组成:两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90);

    抑制性蛋白

  • 作用:维持受体的折叠状态,利于糖皮质激

    素与GR结合;

    避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应


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GR受体激活后的反应

  • GCS与GR结合 Hsp90被解离

    GCS-GR复合物活化 进入核内

    与靶基因启动子序列的

    糖皮质激素反应成分(GRE)

    负性糖皮质激素反应成分(nGRE)

    结合 相应转录增加或减少

    通过mRNA影响蛋白质合成


29 adrencortical hormones corticosterioids

图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响


29 adrencortical hormones corticosterioids

临床应用

  • 替代疗法:

    急慢性肾上腺皮质机能减退症(肾上腺危象)

    脑垂体前叶机能减退症

    肾上腺次全切除

  • 严重感染或炎症(合用足量抗生素)

    • 严重急性感染,伴血毒症;

    • 防止某些炎症后遗症。


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  • 自身免疫性疾病及过敏性疾病:

    • 风湿、类风湿性疾病

    • 其他自身免疫性疾病

    • 枯草热、血清热

    • 血管神经性水肿

    • 过敏性鼻炎、支气管哮喘

    • 过敏性休克等过敏性疾病


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  • 抗休克治疗:

    感染中毒性休克(合用足量抗生素) ,及早、短时、

    大剂量突 击治疗;

    过敏性休克为次选药,可与首选药肾上腺素合用;

    心源性休克,须结合病因治疗;

    低血容量性休克,补液补电解质等效果不佳时,合用

    超大剂量皮质激素

  • 血液病:

    急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等

  • 局部应用

    • 皮肤病:皮炎、湿疹,肛门瘙痒等

    • 眼部疾病:结膜炎、角膜炎、虹膜炎


29 adrencortical hormones corticosterioids

七、不良反应

  • 长期大量应用引起的不良反应

    • 类肾上腺皮质功能亢进综合症;

    • 诱发或加重感染;

    • 消化系统并发症;

    • 心血管系统并发症;

    • 骨质疏松,肌肉萎缩,伤口愈合延迟;

    • 精神失常。


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其他:负氮平衡;

骨质疏松;

食欲增加;

低血钾;

高血糖倾向;

消化性溃疡;

欣快(有时出现

抑制及情绪不稳定)


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  • 停药反应

    • 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩

      ( 缓慢减量,减低维持量或隔日给药,停药后应激情况下补充给药)

    • 反跳现象:原病复发或加重

      (加大剂量给药,控制症状后逐渐减

      量、停药)


29 adrencortical hormones corticosterioids

八、禁忌症

  • 严重精神病和癫痫;

  • 活动性消化性溃疡;

  • 骨折、创伤修复期;

  • 肾上腺皮质功能亢进;

  • 严重高血压,糖尿病,孕妇;

  • 抗菌药不能控制的感染等。


29 adrencortical hormones corticosterioids

九、用法与疗程

  • 大剂量突击疗法

    • 严重中毒性感染、休克

  • 一般剂量长期疗法

    • 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等

  • 小剂量替代疗法

    • 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失

  • 隔日疗法


29 adrencortical hormones corticosterioids

第二节 盐皮质激素

  • 醛固酮和支氧皮质酮它们能促进肾远曲小管Na+、Cl-的重吸收和K+、H+排出。主要用于慢性皮质功能减退症,纠正水、电解质紊乱。


29 adrencortical hormones corticosterioids

第三节 促皮质素及皮质激素抑制药


29 adrencortical hormones corticosterioids

一、促皮质素(ACTH)

  • 在下丘脑CRH作用下,由腺垂体嗜碱细胞分泌;

  • ACTH 缺乏,将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退;

  • 可控制自身释放

  • 口服失效,只能注射应用

  • 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平

  • 易致过敏


29 adrencortical hormones corticosterioids

二、皮质激素抑制药

  • 米托坦

    • 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死,不影响球状带

  • 美替拉酮

    • 抑制11β – 羟化反应,干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松


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第29章 肾上腺皮质激素

  • 掌握糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应与禁忌证

  • 了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床应用


29 adrencortical hormones corticosterioids

肝功能不良患者不宜使用的糖皮质激素是

  • A、可的松(cortisone)B、氢化可的松(hydrocortisone)C、氢化泼尼松(prednisolone hydroprednisone)D、地塞米松(dexamethasone)E、倍他米松(betamethasone)


29 adrencortical hormones corticosterioids

糖皮质激素无下列何种作用

  • A、抑制中枢    B、抑制肉芽组织的形成    C、稳定溶酶体膜    D、加速淋巴细胞破坏和解体    E、提高机体对细菌内毒素的耐受性


29 adrencortical hormones corticosterioids

下列何种疾病不是糖皮质激素的适应症

  • A、风湿性关节炎    B、支气管哮喘    C、消化性溃疡    D、感染中毒性休克    E、再生障碍性贫血


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需在体内转化后才能发挥作用的糖皮质激素类药物是

  • A、氢化可的松B、地塞米松C、泼尼松龙D、泼尼松E、以上都不是


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