《 免疫学原理 》 第四章

1. 《免疫学原理》第四章 主要组织相容性复合体 Major Histocompatibility Complex （MHC）

2. 一、引言 二、MHC基因 1、 多基因性 － 经典的I类和II类基因； － 免疫功能相关基因 2、多态性 － HLA具有极为丰富的多态性； － 连锁不平衡与单体型 三、MHC分子 1、 经典的 I 类分子和 II 类分子 2、 MHC分子与抗原肽的相互作用 四、MHC的生物学功能 1、作为抗原提呈分子参与适应性免疫 2、作为调节分子参与固有免疫 五、MHC与临床医学 1、HLA与器官移植 2、HLA与疾病关联

3. 一、引言 － 参与适应性免疫的三个基因系 统：BCR (Ig)、TCR与MHC

4. 固有免疫和适应性免疫的进化 重组激活基因（RAG）插入有颌类脊椎动物基因组之后出现适应性免疫。

5. 一、引言 － 参与适应性免疫的三个基因系 统：BCR (Ig)、TCR与 MHC － MHC、组织相容性与移植物排斥

6. Identification of mouse MHC by construction of congenic strains A B 远交系 Outbred strains 近交系 Inbred strains 同类系 Congenic strains 重组系 Recombinant trains skin skin A 1/2 accepted rejected skin skin A 1/4 accepted rejected H-2k K-I-S-D A H-2k/b Kk-Ik-Sb-Db H-2b K-I-S-D-L H-2 gene complex 1/20

7. Mouse histocompatibility antigens and graft survival This chart gives the rejection times for skin grafts between mice differing at the major histocompatibility H-2 locus (blue). Grafts which differ at multiple minor loci are rejected as quickly as those that differ at H-2.

8. HLA (hunan leukocyte antigen): 人类MHC SLA (swine leukocyte antigen)： 猪MHC H-2 (histocompatibility 2): 小鼠 HLA 基因；HLA分子；HLA抗原

10. 二、MHC基因 1、 多基因性 － 经典的 I 类和 II 类基因； － 免疫功能相关基因 多基因性: MHC复合体由多个位置相邻的基因座位所 组成，编码产物具有相同或相似的功能。

11. 第6号染色体短臂HLA区主要基因排列图 HLA 全长3600 kb, 共有224个基因座位，其中128个为功能性基因（有产物表达）， 96个为假基因。三类基因中表达者以不同颜色表示，不表达者皆为灰白色

12. 经典的MHC I 类和 II 类基因 产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的 多态性，直接参与T细胞的激活和分化，调控特 异性免疫应答。 免疫功能相关基因 包括传统的 III 类基因，以及除经典的 I 类和 和 II 类基因之外的多种基因，主要参与调控固有 免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。

13. 人和小鼠MHC中经典的 I 类、 II 类 和血清补体成分编码基因（III类基因）及其产物的命名比较

14. MICA MICB IBL LTA TNF LTB B144 HSP70 C2 Bf C4A CY021 C4B F G H A E C B C2 Bf C4A C4B DRA DRB DQA DQB DPA DPB DRA DRB9 DRB3 DRB2 DRB1 DQA1 DQB1 DQB3 DQA2 DQB2 DOB TAP2 LMP7 TAP1 LMP2 DMB DMA DOA DPAB DPB1 DPA2 DPB2 TAPBP CLASS I CLASS III CLASS II Germ line genes of HLA system Pseudogenes Classical class I and II genes Immune function-related genes Centromere

15. HLA, a gene complex 一、经典的HLA 基因 － I类：HLA-A、HLA-B、HLA-C HLA Ia － II类：HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP 二、免疫功能相关基因 － 血清补体成分编码基因：C4B、C4A、Bf、C2 － 抗原加工递呈相关基因：LMP、TAP、DM、DO、tapasin － 非经典 I 类基因（HLA Ib）：HLA-E、HLA-G － 炎症相关基因： * 肿瘤坏死基因家族：TNF (TNF)、LTA (LT)、LTB (LT) * 转录调节基因或类转录因子基因家族：I-BL，B144、ZNF173 * MIC（MHC I类相关基因）家族：MICA、MICB * 热休克蛋白家族：HSP70

16. 二、MHC基因 1、多基因性 2、多态性 － HLA显示极为丰富的多态性； － 连锁不平衡与单体型

17. 多态性(polymorphism) 指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。

18. HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数 截至2006年7月，正式命名显示多态性的HLA基因座位有31个，共2320个等位基因。 图中所示为常见基因座位的等位基因数。 HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数 截至2006年7月，正式命名显示多态性的HLA基因座位有31个，共2320个等位基因。 图中所示为常见基因座位的等位基因数。

19. － MHC 的多态性是一个群体概念。是种 群中不同个体等位基因占有状态差异的 表现。 － 个体间各个 MHC 基因座位等位基因占 有状态的差异，是无亲缘关系个体间移 植物发生排斥和对疾病具有不同易感性 的主要原因。

20. HLA-DRB1*0901和DQB1*0701是分别 位于人类 MHC 复合体中的两个等位基因。 他们在北方汉族人中的频率分别是 15.6% 和 21.9 %。按随机分配的规律，这两个等位基 因同时出现在一条染色体上的机率应是上述 两个频率的乘积： 0.156×0.219＝0.034，即3.4%， 然而实际上两者同时出现的频率是11.3%， 为理论值的 3.3 倍。

21. － 连锁不平衡( linkage disequilibrium) 分属两个或两个以上基因座位的等位基 因，同时出现在一条染色体上的机率高 于随机出现的频率。 － 单体型（haplotype） 染色体上MHC不同座位等位基因的特定 组合。

22. 二、MHC基因 1、多基因性 2、多态性 3、HLA基因表达的调控

23. HLA I 类和II 类基因启动子区的顺式作用元件及其结合的转录因子 右侧箭头指向的相反方向为HLA I类（上方）和II类（下方）基因转录启动子区。 带英文字的彩色方框为I、II类基因专一性顺式作用元件，其上方为结合各个顺式作用 元件的转录因子。中部的四对顺式元件-转录因子在两类基因中高度相似。启动子右侧的 兰色筐和黑筐为真核细胞基因共用的顺式作用元件CCAAT和TATA。

24. HLA II类反式激活因子 (CIITA) 结构及其对HLA-DRA基因转录激活的调控 A、CIITA分子结构。N端棕色部分显示乙酰基转移酶活性，并与协同激活因子CBPBob1等结合；P/S/T：富含 脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸结构域；ATP/GTPB：相应结构域；RFX结合：II类基因启动子RFX、NF-Y等结合部位。 B、CIITA分子C端与结合于HLA II类基因（此处以DRA为例）启动子区顺式作用元件的多组份转录因子结合，N 端与通用转录复合体（GTC）及协同激活因子（co-activator）结合，通过表观遗传学机制（包括组蛋白乙酰化 及转录延伸）启动对II类基因的转录激活。

25. DC? BIFN- p1 p2 p3 p4 CIITA gene I II III IV Four promoters for transcription activation of CIITA gene

27. 三、MHC分子 1、 经典的 I 类分子和 II 类分子 class I class II H-2K、H-2D、H-2L; H-2IA (I-A)、H-2IE (I-E) HLA-A、HLA-B、HLA-C； HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP mouse human

28. 人和小鼠MHC中经典的 I 类、 II 类 和血清补体成分编码基因（III类基因）及其产物的命名比较

29. 抗原肽结合槽 抗原肽结合槽 MHC I 类分子（左）和 II 类分子（右）

30. class I class II: DR

31. 经典MHC I类和II类基因外显子与I类和II类分子结构域的对应关系A、I类基因及I类分子；B、II类基因及II类分子。L：前导区；Tm：跨膜区；C：胞质区；UTR：非翻译区

32. HLA I 类和 II 类抗原的结构、组织分布和功能特点 HLA抗 分子结构 肽结合 表达特点 组织分布 功能特点 原类别 结构域 I 类 链45kD 1+ 2 共显性# 所有有核 识别提呈内源性抗原肽, 与CD8 (A,B,C) (2m 12kD)*细胞表面 结合, 对CTL的识别起限制作用 II 类 链35kD 1+   1 共显性 APC,活化 识别提呈外源性抗原肽, 与CD4 (DR,DQ, 链28kD 的T细胞 结合，对Th的识别起限制作用 DP) * 2m 编码基因在15号染色体。 # 同源染色体对应座位上的两个等位基因都能得到表达。

33. 三、MHC分子 1、 经典的 I 类分子和 II 类分子 2、 MHC分子与抗原肽的相互作用 － MHC I 类和 II 类分子抗原结合槽的结构特点 － MHC 分子接纳抗原肽的共用基序 － MHC-抗原肽相互作用中等位基因特异性及 其意义 － T 细胞识别抗原中的 MHC 限制性

34. 进入MHCI类和II类分子抗原结合槽的抗原肽 长度不同，显示不同的锚着位(ancho position)

35. － I 类分子抗原结合槽两端封闭，接纳的抗原肽长度 有限，为8～10个氨基酸残基； － II 类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度 变化较大，为13～17个氨基酸残基甚至更多。

36. 等位基因 抗原肽氨基酸残基组成 残基数 抗原肽来源 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HLA-A*0201 （I 类） 蛋白磷酸酶389-397 BCTI蛋白103-111 IP-30信号肽27-35 酪氨酸激酶369-377 酪氨酸激酶1-9 黑色素瘤抗原 热休克蛋白68-81 ras相关蛋白86-98 2微球蛋白83-96 PKM2 101-117 组织蛋白酶C62-76 S L L P A I V E L 9 9 10 9 9 9 14 13 14 17 15 T L W V D P Y E V L L L D V P I A A V Y M N G T M S Q L M L L A L L Y C L A L W L F F G V L 共用基序x L/M x x x x x x L/V HLA-DRB1*0405 （II 类） K E L K I D I I P N P Q E R A P N T F K T L D S W R D Y L L Y Y T E F T P T E K D D P I L Y R P V A V A L D T K G P K K V V V Y S L K L D T A Y D 核心序列残基（锚着位） 核心序列残基非核心序列残基 各种天然抗原肽藉助特定锚着残基和不同的HLA等位基因分子相结合

37. MHC分子和抗原肽的相互作用 * 不同的抗原肽结合MHC分子时具有不同的 锚着位和锚着残基（anchor residue） * 不同的MHC等位基因分子接纳抗原肽启用 不同的共用基序（consensus motif）

38. － 能够和同一类MHC分子结合的抗原肽，其锚着 位和锚着残基往往相同或相似。 － 例如HLA*0201分子所接纳的抗原肽有一个显示 相互作用特点的共用基序（consensus motif）， 即 x-L/M-x-x-x-x-x-x-L/V（x 代表任意氨基酸残基）。

39. A     B C 利用共用基序通过肽合成和功能测定确定抗原的功能性表位 从抗原一级序列中寻找符合共用基序xPxxxxxxL的五条九肽并人工合成，作为表位候选肽段（分别以五种颜色表示）； B. 测定需要该共用基序的MHC I类分子与候选肽段的亲和力及结合能力，选择高亲和力者（绿色）；C. 以淋巴 细胞克隆扩增实验对选中的肽段作功能性验证，确认其具有通过TCR激活T细胞的能力，并以此发展成肽疫苗。

40. H-2 抗原肽1 2 3 4 5 6 7 8 9 I-As共用基序x I T x x x x H x Mulv env 255-269 IRL K I T D S G P R V PIG IgG2a 75-91 WPSQ S I T C N V A H P ASST TIR 203-218 KPT EV S GK L V H A NFGT I-Ab共用基序xNx x x x T P x Mulv env 145-158 H NEG F Y V T P G PGRP Ii 85-99 RPV S QMR MAT P LLMR IgG VH 59-74 YN AD F K T P A TLTVD I-Eb共用基序YLYx xx x R R Mulv env 454-469 SPS YV YH Q F E R R AKYK BSA 141-158 GK Y L Y E I A RR HPYF unknown XPQS Y L I H E Y YYI S I-AbI-As I-Eb 145-158255-271454-469 不同 H-2 II 类分子识别和递呈小鼠白血病病毒胞膜蛋白的不同表位 三种 H-2 II 类等位基因分子I-As、I-Ab和I-Eb结合抗原肽时启用不同的共用基序，因而分别结合并提呈 小鼠白血病病毒胞膜蛋白 MuLV env同一分子的三个不同抗原肽序列145-158、255-271和454-469。

41. TCR 抗原肽 MHC T T T APC APC APC 识别 不识别 不识别 T 细胞识别抗原中的 MHC 限制性

42. MHC限制性 (restriction) T细胞通过 TCR 识别蛋白质抗原时，必需同时 识别 MHC 分子。 MHC 约束性只有在二次免疫应答中才能得到体 现。因为二次应答不仅需要有初次进行致敏的抗原, 并要求相应抗原肽由原先具有等位特异性的MHC分 子进行提呈。 特异性二次应答同时受抗原特异性和 MHC 等 位基因特异性的约束和限制。

44. 四、MHC的生物学功能 1、编码产物作为抗原提呈分子参与 适应性免疫

45. 1st signal MHC peptide TCR CD4 Th APC B7 CD28/CTLA4 2nd signal The MHC-peptide-TCR trimolecular complex and other molecules in T-APC interaction for T cell activation

46. TCR TCR CDR1 CDR2 CDR3 MHC peptide MHC MHC Structure of the trimolecular complex MHC-peptide-TCR

47. CDR1 CDR3 CDR2 T cell recognition of a peptide-MHC complex via its TCR

48. 不同类别的抗原提呈分子 CD1 HLA-A2 MICA 人 CD1 分子、 经典和非经典 HLA 分子 (A2 和MICA) 的结 构比较

49. MHC II类 MHC I类 APC 2-m 2 2 3 D1 V V 1 1 2 1 D2 CD4 抗原肽 CD8 V V V V D3 D4 V TCR V V V PTK PTK CD8 CTL CD4 Th PTK T-APC相互作用及T细胞抗原识别相关的两种基本结构

50. － 作为抗原提呈分子，MHC产物直接参与T细胞的激活和对 靶细胞的杀伤。 － 被MHC分子结合并提呈的成份，可以是自身抗原，甚至是 MHC分子本身。由此，MHC参与构成自身免疫性（auto- immunity）、参与对非己MHC抗原的应答，并参与 T 细胞 在胸腺中的选择和分化。 － 免疫应答基因（Ir基因）和免疫抑制基因（Is基因），以及 近代确认的疾病关联原发成份，都证明是特定的 MHC 等位 基因（或与之紧密链锁的疾病易感基因）或其产物。其作 用机制和MHC分子的抗原提呈功能密切相关。