1 / 72

ФАРМАКОГЕНЕТИКА КАК ИНСТУМЕНТ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ: взгляд клинического фармаколога

ФАРМАКОГЕНЕТИКА КАК ИНСТУМЕНТ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ: взгляд клинического фармаколога. Д.м.н. Сычев Д.А. Кафедра клинической фармакологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав.- академик РАМН, профессор Кукес В.Г.), Научный центр экспертизы средств медицинского применения МЗ

nhung
Download Presentation

ФАРМАКОГЕНЕТИКА КАК ИНСТУМЕНТ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ: взгляд клинического фармаколога

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ФАРМАКОГЕНЕТИКА КАК ИНСТУМЕНТ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ: взгляд клинического фармаколога Д.м.н. Сычев Д.А. Кафедра клинической фармакологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав.- академик РАМН, профессор Кукес В.Г.), Научный центр экспертизы средств медицинского применения МЗ (Ген. Директор, проф. Миронов А.Н.), Москва, Россия

  2. Предпосылки…

  3. Современная фармакотерапия не безопасна! • 2 миллиона серьезных НПР ежегодно • 100-240 тысяч смертей от НПР ежегодно • НЛР выходят на 4-6 место по причинам смертности • 10-16% госпитализаций приходится на НПР • 136 миллиардов $ тратится на лечение НПР ежегодно • 10-20% расходов, идущих на здравоохранение тратиться на лечение пациентов с НПР FDA, 2001-2007 WHO, 2005-7

  4. Современная фармакотерапия не достаточна эффективна!

  5. Суть…

  6. Все люди разные и на лекарства они реагируют по-разному. Персонализация фармакотерапии необходима?

  7. Для персонализации фармакотерапии нужно учитывать индивидуальные факторы, влияющие на фармакологический ответ 50% Пол Возраст Тяжесть течения основного заболевания Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек Совместно применяемые ЛС и БАД Особенности питания Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики «ОТВЕТ» НА ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Генетические особенности пациента 50%

  8. Что такое персонализированная медицина? ПМ- это подход к оказанию медицинской помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответу на то или иной вмешательства. При этом профилактические и лечебные вмешательства должны быть применены у тех у кому они действительно пойдут на пользу, буду безопасны и приведен к экономии затрат. http://www.personalizedmedicinecoalition.org/about

  9. А ЗАВТРА: 3-4 P МЕДИЦИНА: • -Предиктивная • Превентивная • Персонализированная • Партнерская ОДНАКО, СЕГОДНЯ ЧАЩЕ ВСЕГО ТАК…

  10. Европейская программа создания биобанков BBMRI всего по всей Европе уже создано 284 биобанка, суммарно в них хранятся 16156413 образцов биологических материалов (на момент проведения Конгресса), из них более 9 миллионов образцов ДНК. В данном проекте принимает участием 23 страны Европы. В пятерке стран- лидеров Нидерланды, Германия, Италия, Франция, Великобритания. Финансирует этот проект Евросоюз.

  11. Фармакогенетика- это наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства • В 1957 году Арно Мотульский публикует статью о вкладе генетических факторов в развитии неблагоприятных лекарственных реакций. • В 1959 году Фридрих Вогель ввел темин «фармакогенетика». • В 1962 году Вернер Калоу опубликовал монографию «Фармакогенетика».

  12. Классификация генетически детерминированного изменения фармакологического ответа (по Скакуну Н.П.) • приводящие к серьёзным реакциям — применение ЛС противопоказано; • приводящие к неблагоприятным побочным реакциям (НПР), не относящимся к серьёзным, — требуется применение ЛС в пониженной дозе; • приводящие к неэффективности ЛС или его низкой эффективности — требуется применение ЛС в высокой дозе. 1978, 1981

  13. Парадигмой современной фармакогенетики стало положение о том, что основной формой наследственного различия между людьми является так называемый однонуклеотидный полиморфизм (SNP — single nucleotide polymorphism) Бочков Н.П., 2001

  14. Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 NAT2 ACE I/D ABR1 ABR2 VKORC1 ACE MDR1 BCRP SLO1B1 Roots I, 2003 (с дополнениями)

  15. Рост числа ЛС, для которых имеется ФГ информация Felix W. Frueh,2006

  16. Крупнейший фармакогенетический ресурс!

  17. 1. Подход «ген- кандидат»2. GWAS анализ 2 подхода к научным исследованиям в области клинической фармакогенетики: оценка ассоциаций

  18. SLCO1B1*5 (c.521T>C)

  19. Кровотечения у носителей полиморфного маркера гена CES1 на дабигатране Кровотечения у носителей полиморфного маркера гена CES1 на варфарине

  20. Как не закопаться в лавине фармакогенетических исследований и внедрить в клиническую практику только то что может принести пользу пациентам?

  21. Персонализация фармакотерапии на основе фармакогенетического тестирования: общий принцип A B C A B C Toxic area Toxic area A Concentration Concentration Therapeutic area Therapeutic area A, B, C B C Zeit Zeit

  22. Влияние носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6 на биотрансформацию ТЦА Биотрансформация ТЦА не нарушена «Дикий» тип Генотип CYP2D6*1/*1 ЕМ Носители «медленных» аллельных вариантов: Генотип CYP2D6*1/*4 Генотип CYP2C9*4/*4 Дупликация аллелей CYP2D6*1 или CYP2D6*2 } Биотрансформация ТЦА замедлена IМ } Биотрансформация ТЦА значительно замедлена РМ } Биотрансформация ТЦА ускорена UМ Daly K., King B.., 2003

  23. CYP2D6 АНТИДЕПРЕССАНТЫ PM IM EM UM Плохая переносимость, НЛР N эффект и переносимость Недостаточный эффект на терапию Для всех ТЦА + Венлафаксин Антидепрессанты, не метаболизирующиесяCYP2D6: Бупропион, Циталопрам,Эсциталопрам, Миртазапин, Сертралин Если ТЦА, то высокие дозы + лекарственный мониторинг Если ТЦА, то использовать ½ дозу. Если Венлафаксин, то снизить дозу. Если использовать пароксетин или флюоксетин, то осторожно и со снижением дозы. Выбор врача

  24. Фармакогенетический тест- это выявление конкретных генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам (генотипирование пациентов), ассоциированных с изменением фармакологического ответа.

  25. ПЦР в различных вариантах- основа ФГ тестирования

  26. Забор биологического материала (кровь / соскоб буккального эпителия)

  27. Вот мой генотип!

  28. Фармакогенетическое тестирование для повышения эффективности / безопасности особенно необходимо в следующих клинических ситуациях: КАКИМ ДОЛЖНО БЫТЬ ЛС? КАКИМ ДОЛЖЕН БЫТЬ ПАЦИЕНТ? • Безальтернативное ЛС • ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций • При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.) • ЛС с узкой терапевтической широтой • Пациент из группы риска развития неблагоприятных побочных реакций • С наследственным анамнезом по неблагоприятной побочной реакции Кукес В.Г., 2000

  29. Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность). Выявляемые полиморфизмы генов должны часто встречаться в популяции Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д. Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность. Фармакогенетический тест должен быть доступным для врачей (а врачи должны быть компетентны) и пациентов. Фармакогенетическое тестирование должно быть регламентировано в стандартах (включая МЭС), «гайдах» и т.д. Felix W. Frueh,2006 (в модификации)

  30. Но до клинической практике фармакогенетический тест должен пройти путь валидизации

  31. ИНТЕРПРЕТАЦИЯ «УСТАНОВЛЕННАЯ» • Разработанные модели на основе больших ретроспективных исследований, включающих большое число пациентов • Валидизированные интерпретации- проверены в проспективных исследованиях Исходя из патофизиологии возможного генетически детерминированного измененного фармакологического ответа (экспериментальные исследования, «ассоциативные» исследования ЭМПИРИЧЕСКАЯ

  32. ПРАКТИКУЮЩИЕ ВРАЧИ ВРАЧИ КОТОРЫЕ НЕ БУДУТ ПРИМЕНЯТЬ ФГ ТЕСТИРОВАНИЕ НИКОГДА «Не знаю и не хочу знать» ВРАЧИ КОТОРЫЕ БУДУТ ПРИМЕНЯТЬ ФГ ВРЕМЕННО «Увлекающиеся, но не читающие» Эмпирические рекомендации ВРАЧИ КОТОРЫЕ БУДУТ ПРИМЕНЯТЬ ФГ ВСЕГДА Установленные рекомендации «Им не все равно, читающие»

  33. ???

  34. Начальная доза варфарина (мг/сутки) =exp (0.385-0.0083 х возраст (годы) + 0.498 х ППТ – 0.208 х CYP2C9*2 – 0.350 х CYP2C9*3 – 0.341 x (амиодарон) + 0.378 х целевое МНО -0.125 х (статин ) – 0.113 х (раса) – 0.075 х (женский пол)

  35. ФГ калькулятор для мобильных устройств

  36. Сопоставление рассчитанной и подобранной доз варфарина у пациентов в стационаре (МЦ БР) Расчитанная доза, мг/сут Подобранная доза, мг/сут

  37. Диапазоны возможных колебаний поддерживающей дозы варфарина в зависимости от результатов ФГ тестирования (инструкция, утвержденная FDA) Завершено отечественное мультицентровое проспективное исследование ВАРФАГЕН!

  38. Назначение варфарина по алгоритму Gage снижает риск госпитализации по всем причинам на 33%... ..из-за кровотечений тромбозов на 42% в течение 6 месяцев!

  39. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (1) НЕ БЫЛО АКТИВНОГО УЧАСТИЯ ВРАЧА- КЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА!!! ПЕРЕОЦЕНКА ФГ ВРАЧАМИ! ВЫПИСЫВАНИЕ В СООТВЕТСТВИИ С МЭС! ФГ+ ФГ-

  40. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (2) Сокращение сроков госпитализации на 7 дней! ФГ- ФГ+ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ СНИЖАЕТ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПАЦИЕНТОВ ТОЛЬКО ПРИ УСЛОВИИ АДЕКВАТНОГО ДОЗИРОВАНИЯ ПОД КОНТРОЛЕМ МНО- ПРИ ДОСТИЖЕНИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЗНАЧЕНИЙ (2-3)!!!

  41. Итак, именно «установленные» интепретации (алгоритмы) включаются: • Руководства профессиональных обществ • Инструкции по медицинскому применению • … • Стандарты лечения

  42. Регламентация использования в клинике…

  43. «ФГ тестирование может быть оправдано у пациентов с высоким риском кровотечений…» Принят ВНОК в октябре 2012

  44. Варфарин: безальтернативное лекарство? Апиксабан Ривароксабан Дабигатран ВАРФАРИН Эффективнее и безопаснее? Не нужен коагуологический контроль (МНО и т.д.) и сложный подбор дозы Эффективность и безопасность не зависит от генотипа ROCKET AF: частота инсульта на варфарине- 2,2%, ривароксабане- 1,7% (р<0,001), NNT-200, значимые кровотечения на варфарине- 14,5%, на ривороксабане- 14,9% (р=0,44) • Ограниченные показания • Межлекарственное взаимодействие? • Дозирование при нарушениях функции почек? • Коагулогический контроль? • Антидоты?

  45. Лекарственные средства, для которых FDA регламентировало внесение ФГ информации в инструкции(2011) (1) • непрямые антикоагулятны: варфарина, аценокумарола (определение полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) • клопидогрел / празугрел (CYP2C19) • антидепрессанты (флуоксетин) и нейролептики (определение полиморфизмов гена CYP2D6) • изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов гена NAT2) • оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» в гене V фактора свертывания) • кодеин (CYP2D6) • целекоксиб (CYP2C9) • аторвастатин (рецепторы LDL) • атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6) • вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19) • карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502)

  46. Лекарственные средства, для которых FDA регламентировало внесение ФГ информации в инструкции(2011) (1) • абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701) • азатиаприн, 6-меркаптопурин (определение полиморфизмов гена ТРМТ) • разбуриказа, примахин (Г-6-ФДГ) • иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1) • капецитабин (DPD) • иматиниб,эрлотиниб, цетуксимаб, трастазумаб, маравирок, леналидомид, ранитумумаб , дазатиниб , нилотиниб, бусулфан (выявление экспрессии определенных генов в опухолевой ткани)

  47. «Европейские» практические рекомендации (март 2011) • Варфарин- CYP2C9 • Клопидогрел- CYP2C19 • Статины- SLCO1B1 • Такролимус- CYP3A5 • Гефетиниб / эрлотиниб- EFFR • Цетуксимаб / панитумумаб- KRAS • Тамоксифен- CYP2D6 • Абакавир, флуклоксациллин- HLA-B*5701 • Азатиаприн, 6-меркаптопурин –ТРМТ

More Related