第十四章    核苷酸代谢
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第十四章 核苷酸代谢 Nucleotide A nabolism and Catabolism PowerPoint PPT Presentation


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第十四章 核苷酸代谢 Nucleotide A nabolism and Catabolism. 核苷酸 :核酸的基本结构单位。 体内核苷酸不属营养必需物质。 而且食物来源的嘌呤和嘧啶碱很少被机体利用。. 核苷酸的生物学功用: ⒈ 作为核酸合成的原料(主要功能) ⒉ 体内能量的利用形式( ATP GTP UTP CTP ) ⒊ 参与代谢和生理调节( cAMP cGMP ) ⒋ 组成辅酶( NAD FAD NAD + NADP + HSCoA ) ⒌ 活化中间代谢物( UDPG CDP- 胆碱 SAM 等). 分解 合成.

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第十四章 核苷酸代谢 Nucleotide A nabolism and Catabolism

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Presentation Transcript


Nucleotide a nabolism and catabolism

第十四章 核苷酸代谢

Nucleotide Anabolism and Catabolism


Nucleotide a nabolism and catabolism

核苷酸:核酸的基本结构单位。

体内核苷酸不属营养必需物质。

而且食物来源的嘌呤和嘧啶碱很少被机体利用。

核苷酸的生物学功用:

⒈ 作为核酸合成的原料(主要功能)

⒉ 体内能量的利用形式(ATP GTP UTP CTP)

⒊ 参与代谢和生理调节(cAMP cGMP)

⒋ 组成辅酶(NAD FAD NAD+ NADP+ HSCoA)

⒌ 活化中间代谢物(UDPG CDP-胆碱 SAM等)


Nucleotide a nabolism and catabolism

分解

合成

何处去?

进入磷酸戊糖途径

或重新合成核酸


Nucleotide a nabolism and catabolism

复习P143

核酸的解聚作用

核酸酶:作用于核酸的磷酸二酯酶称为核酸酶,按其作用位置分为:

一.核酸外切酶:作用于核酸链的末端(3’端或5’端),逐个水解下核苷酸。

脱氧核糖核酸外切酶:只作用于DNA

核糖核酸外切酶:只作用于RNA

二.核酸内切酶:从核酸分子内部切断3’,5’-磷酸二酯键。

  • 限制性内切酶:在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链DNA的核酸内切酶,可用于特异切割DNA,常作为工具酶。


Nucleotide a nabolism and catabolism

复习P143

DNA

RNA

特定部位的—限制性内切酶

外切酶

内切酶

某些核酸外切酶对RNA、DNA均有作用:

牛脾磷酸二酯酶

3-核苷酸

蛇毒磷酸二酯酶

5-核苷酸


Nucleotide a nabolism and catabolism

第一节 核酸和核苷酸的分解代谢

一﹑嘌呤核苷酸的分解代谢


Nucleotide a nabolism and catabolism

一﹑嘌呤核苷酸的分解代谢

主要器官:肝﹑肾﹑小肠

代谢:

嘌呤碱

嘌呤核苷酸 补救合成途径

1-磷酸核糖→5-磷酸核糖

磷酸戊糖途径

尿酸(终产物)


Nucleotide a nabolism and catabolism

鸟嘌呤脱氨酶


Nucleotide a nabolism and catabolism

腺嘌呤 鸟嘌呤

H2OH2O

NH3 NH3

次黄嘌呤 黄嘌呤

H2O+O2 H2O2 H2O+O2

H2O2

尿囊素 尿酸

H2O CO2+H2O2 2H2O+O2

尿囊酸 尿素 + 乙醛酸

H2O 2H2O

4NH3 + 2CO2

腺嘌呤脱氨酶

鸟嘌呤脱氨酶

黄嘌呤氧化酶

黄嘌呤

氧化酶

(灵长类以外的哺乳动物)

尿酸氧化酶

(人类和灵长类动物、爬虫、鸟类)

尿囊

素酶

(植物)

(鱼类、两栖类)

尿囊酸酶

脲酶

(海洋无脊椎动物)


Nucleotide a nabolism and catabolism

尿酸与痛风症的关系

血中尿酸含量升高时,尿酸盐晶体在组织中沉积,

形成痛风症。

受累组织器官: 关节﹑软骨﹑肾﹑软组织

病变: 关节炎﹑肾病﹑尿路结石

病因: 酶缺陷﹑高嘌呤饮食﹑核酸大量分解﹑肾病

治疗: ⑴

⑵ 治疗原发病

⑶ 进食低核酸饮食

药物:别嘌呤醇


Nucleotide a nabolism and catabolism

别嘌呤醇作用的机理:

别嘌呤醇:

别黄嘌呤

底物类似物经酶

作用后成为酶的

灭活物,称之为

自杀作用物。

自杀性底物


Nucleotide a nabolism and catabolism

二﹑嘧啶核苷酸的分解代谢

⒈ 嘧啶核苷酸的水解

核苷酸酶 核苷磷酸化酶

嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 嘧啶碱→ → →

H2O Pi Pi 1-磷酸核糖


Nucleotide a nabolism and catabolism

  • 嘧啶的降解:这是一个还原降解过程。

  • 胞嘧啶 尿嘧啶 二氢尿嘧啶

  • H2O NH3 NAD(P)H+H+ NAD(P)+ H2O

  • β-丙氨酸 β-脲基丙酸

  • H2O

  • 胸腺嘧啶 二氢胸腺嘧啶

  • NAD(P)H+H+ NAD(P)+ H2O

  • β-氨基异丁酸 β-脲基异丁酸

  • H2O

胞嘧啶脱氨酶

二氢尿嘧啶脱氢酶

二氢嘧啶酶

脲基丙酸酶

NH3+CO2+

二氢尿嘧啶脱氢酶

二氢嘧啶酶

脲基丙酸酶

NH3+CO2+


Nucleotide a nabolism and catabolism

⒉ 嘧啶碱的分解


Nucleotide a nabolism and catabolism

第二节 核苷酸的合成代谢

一﹑嘌呤核苷酸的生物合成


Nucleotide a nabolism and catabolism

Radioisotope tracer experiments revealed the origins of the atoms in the purine and pyrimidine rings.


Nucleotide a nabolism and catabolism

5

6

origins of the ring

atoms of purines

(numbered is the

order of addition)

2

3

7

1

4

Ribose 5-P


Nucleotide a nabolism and catabolism

一﹑嘌呤核苷酸的合成代谢

两条途径:

一﹑补救合成途径(salvage pathway):

利用游离的嘌呤或嘌呤核苷,经过简单的反应过程,

合成嘌呤核苷酸的过程。

(脑﹑骨髓等只能进行此途径)

二﹑从头合成途径(de novo synthesis):

不以现成的碱基为原料,而是以磷酸核糖﹑氨基酸﹑

一碳单位﹑CO2等简单物质为原料,经过一系列酶

促反应,合成嘌呤核苷酸的过程。

(主要合成途径,肝组织进行此途径)


Nucleotide a nabolism and catabolism

(一) 嘌呤核苷酸的补救合成

两个酶:① 腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)

② 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)

反应: 腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi

次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi

鸟嘌呤 + PRPP GMP + PPi

*人体内还有腺苷激酶,能使腺嘌呤核苷磷酸化,生成AMP

腺嘌呤核苷 AMP

APRT

HGPRT

HGPRT

腺苷激酶

ATP ADP


Purine and pyrimidine bases can be reconverted to nucleotides via the salvage pathway

Purine and pyrimidine bases can be reconverted to nucleotides via the salvage pathway


Nucleotide a nabolism and catabolism

Adenine or hypoxanthine-guanine

phosphoribosyltransferases


Nucleotide a nabolism and catabolism

补救合成的特点:过程简单,耗能少。

补救合成的生理意义:⒈ 减少能量和氨基酸的消耗

⒉ 弥补某些组织(脑骨髓)不能

从头合成嘌呤核苷酸的不足。


Nucleotide a nabolism and catabolism

(二)嘌呤核苷酸的从头合成

组织: 肝﹑小肠粘膜及胸腺

细胞内定位: 细胞液

嘌呤环中各碳原子的来源:

甲酸盐

甲酸盐


Nucleotide a nabolism and catabolism

⒈ 合成途径

两个阶段:

⑴ 5-磷酸核糖→ → →次黄嘌呤核苷酸(IMP)

⑵ IMP → → →AMP﹑GMP


Nucleotide a nabolism and catabolism

⑴ 5-磷酸核糖→ → →次黄嘌呤核苷酸(IMP)

PRPP— 核苷酸核糖磷酸部分的供体


Nucleotide a nabolism and catabolism

关键酶

IMP合成的特点:

IMP是在磷酸核糖

分子上逐步合成的,

而不是首先单独合成

嘌呤碱,再与磷酸核

糖结合的。


Nucleotide a nabolism and catabolism

⑵ IMP → → →AMP﹑GMP

6

6

2

2


Nucleotide a nabolism and catabolism

De novo purine nucleotide synthesis: the base assembles on the ribose phosphate; IMP is first nucleotide synthesized.


Nucleotide a nabolism and catabolism

The purine ring is built up one or

three atoms at a time on ribose 5-P

Committing

step

(Unstable)

1, 3, 5 are

catalyzed by

one protein!


Nucleotide a nabolism and catabolism

By-product of His

biosynthesis

Biotin is

not needed!

7 and 8 are catalyzed

by one bifunctional

enzyme

10 and 11 are catalyzed by

one bifunctional enzyme

IMP is first

formed before

being converted

to AMP and

GMP.


Nucleotide a nabolism and catabolism

*AMP → ADP → ATP 与 GMP → GDP → GTP的转化


Nucleotide a nabolism and catabolism

⒉ 从头合成的调节

IMP

AMP

GMP

PRPP

(+)

单体 二聚体

(有活性) (无活性)

(+)


Nucleotide a nabolism and catabolism

The biosynthesis of AMP and GMP is regulated mainly by sequential feedback inhibition (no covalent regulation)


Nucleotide a nabolism and catabolism

The committing step

AMP and GMP act synergistically to inhibit the first two enzymes


Nucleotide a nabolism and catabolism

(三)嘌呤核苷酸的相互转变


Nucleotide a nabolism and catabolism

(五)嘌呤核苷酸的抗代谢物

为嘌呤﹑氨基酸或叶酸等的类似物,充当竞争性抑制剂,

干扰或阻断合成代谢,具有抗肿瘤的作用。

嘌呤类似物: 6-巯基嘌呤(6MP)

6-巯基鸟嘌呤

8-氮杂鸟嘌呤

氨基酸类似物:氮杂丝氨酸(重氮丝氨酸)

6-重氮-5-氧正亮氨酸

N-羟-N-甲酰甘氨酸 与天冬氨酸类似

(羽田杀菌素)

叶酸类似物:氨喋呤

甲氨喋呤(MTX)

与谷氨酰胺类似


Nucleotide a nabolism and catabolism

二﹑嘧啶核苷酸的生物合成

(一) 嘧啶核苷酸的补救合成

⒈ 嘧啶(U﹑T)+PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi

⒉ 尿嘧啶 + 1-磷酸核糖 尿嘧啶核苷 + Pi

⒊ 尿嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP

⒋ 脱氧胸苷+ ATP dTMP + ADP

嘧啶 磷酸核糖转移酶

尿苷 磷酸化酶

尿苷激酶

胸苷激酶


Nucleotide a nabolism and catabolism

(二)嘧啶核苷酸的从头合成

细胞内定位:细胞液﹑线粒体

嘧啶环中各元素的来源:

基本过程:

⑴ HCO3– ﹑Gln → → → UMP

⑵ UMP → → → CTP﹑TMP / dTMP


Nucleotide a nabolism and catabolism

Gln amide

HCO3-

The atoms of the pyrimidine rings were revealed to

be derived from HCO3-, Gln and Asp.


Nucleotide a nabolism and catabolism

⒈ 从头合成途径

⑴ 尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成


Nucleotide a nabolism and catabolism

CPS-Ⅰ

CPS-Ⅱ

细胞内定位

氮源

合成物

变构激活剂

反馈抑制剂

生理功能

酶活性的意义

线粒体(肝)

NH3

氨基甲酰磷酸

N-乙酰谷氨酸

参与尿素合成

反映肝细胞的分化程度

细胞液(所有细胞)

Gln

氨基甲酰磷酸

UMP(哺乳动物)

参与嘧啶合成

反映细胞增殖程度

两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较


Nucleotide a nabolism and catabolism

真核细胞中,

这是多功能酶

真核细胞中,

这是多功能酶

合成特点:

先合成嘧啶环,

再与磷酸核糖

相连。

尿苷酸激酶

二磷酸核苷激酶

CTP合成酶


Nucleotide a nabolism and catabolism

⑵ CTP的合成

⑶ dTMP / TMP的生成

(dTMP)


Nucleotide a nabolism and catabolism

⒉ 从头合成的调节

CPS-Ⅱ

天冬氨酸

氨基甲酰

转移酶

哺乳类

细菌

PRPP

合成酶


Nucleotide a nabolism and catabolism

(三)嘧啶核苷酸的抗代谢物

为嘧啶﹑氨基酸或叶酸等的类似物,充当 竞争性

抑制剂,干扰或阻断合成代谢,具有抗肿瘤的作用。

嘧啶类似物:5-氟尿嘧啶(5-FU)→ FdUMP﹑FUTP

氨基酸类似物:氮杂丝氨酸

6-重氮-5-氧正亮氨酸

叶酸类似物:氨喋呤

甲氨喋呤(MTX)

改变了核糖结构的核苷类似物:阿糖胞苷﹑环胞苷

与谷氨酰胺类似


Nucleotide a nabolism and catabolism

作用环节:

核糖核苷酸还原酶

CTP合成酶

TMP合成酶

N5,N10-甲烯FH4


Nucleotide a nabolism and catabolism

三. 脱氧核糖核苷酸的生物生成

⒈ 核糖核苷酸的还原 — dADP﹑dGDP﹑dUDP﹑dCDP的生成


Nucleotide a nabolism and catabolism

All dNDPs are derived from NDPs via the catalysis of a common ribonucleotide reductase likely via a 3`-ribonucleotide radical intermediate.


Nucleotide a nabolism and catabolism

为变构酶,有两个亚基:

R1(含–SH)

R2(含铁硫蛋白)

二者结合并有Mg2+存在时具有活性。

酶系

还原型谷氧还蛋白-(SH)2

2GSH

GGSG

谷胱甘肽还原酶


Nucleotide a nabolism and catabolism

⒉ 脱氧核苷三磷酸(dNTP)的生成

dNDP+ ATP dNTP + ADP

激酶


Summary

Summary

  • Purine nucleotides are synthesized from PRPP, Gln, Gly, N10-formyl H4 folate, HCO3-, Asp through the de novo pathway.

  • Pyrimidine nucleotides are synthesized using HCO3-, Gln, Asp, and PRPP.

  • De novo synthesis of nucleotides are regulated via feedback inhibition (no covalent modifications yet revealed).


Nucleotide a nabolism and catabolism

  • Deoxyribonucleotides are derived from ribonucleotides at the NDP level, with the catalysis of ribonucleotide reductase, which contains a chain of electron carriers, uses free radicals, and be regulated for both substrate specificity and overall enzymatic activities.


Nucleotide a nabolism and catabolism

  • The dTMP molecule is derived from dUMP by thymidylate synthase, an enzyme using N5, N10-methylene-tetrahydrofolate as the donor of both one-carbon unit and electrons.

  • Degradation of purines and pyrimidines produces uric acid and citric acid cycle intermediate/fatty acid synthesis precursor, respectively.

  • Purine and pyrimidine bases can be reused via the salvage pathway.

  • Many cancer chemotherapeutic drugs (e.g., azaserine, acivicin, fluorouracil, and methotrexate) inhibits enzymes in the nucleotide biosynthetic pathways.


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