Tolerancia/autoimmunitás
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 31

Tolerancia/autoimmunitás PowerPoint PPT Presentation


  • 84 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Tolerancia/autoimmunitás. Centrális/Perifériás tolerancia. Centrális tolerancia. AICD – aktiváció indukált apoptózis. PERIFÉRIÁS TOLERANCIA. A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN. Tok alatti terület. Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra

Download Presentation

Tolerancia/autoimmunitás

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Tolerancia autoimmunit s

Tolerancia/autoimmunitás


Tolerancia autoimmunit s

Centrális/Perifériás tolerancia


Tolerancia autoimmunit s

Centrális tolerancia


Tolerancia autoimmunit s

AICD – aktiváció indukált apoptózis

PERIFÉRIÁS TOLERANCIA

A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN

Tok alatti terület

  • Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra

  • A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre)

  • A felesleges klónok eltávolítása

  • Az önveszélyes klónok eltávolítása

  • KÖZPONTI TOLERANCIA

  • A T sejt készlet fókuszálása az idegen felismerésre

  • Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián

  • A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban

IL-7 függő osztódás

Kéreg

CD4-CD8-

DN

β+preTα

TCRαβ

CD4+CD8+

DP

TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP

szelekció

Kéreg/velő határ

nincs

– szelekció

Velő

AICD

αβTCR αβTCR

CD4+CD8+


Tolerancia autoimmunit s

Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban

AIRE transzkripciós faktor

autoimmune regulator (AIRE) protein. Mutations in the AIRE gene are the cause of a multiorgan autoimmune disease called the autoimmune polyendocrine syndrome (APS).


Tolerancia autoimmunit s

A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI

ANERGIA – Funkcionális válaszképtelenség, nincs IL-2 szekréció

1 JELAz autoantigén felismerése a szöveti sejten

2 JELA szöveti sejten nincs B7 és CD40 expresszió

A szöveti hivatásos APC nem aktiválódnak

3 JEL A természetes immunválasz nem aktiválódik Nincs gyulladás

KLONÁLIS DELÉCIÓ – Aktiváció indukált sejthalál

Perzisztáló magas antigén dózis esetén – autoantigének nem eliminálhatók

Fas – FasL kölcsönhatás

SZUPPRESSZIÓ – Más sejtek aktivitása

Citokinek által szabályozott egyensúly

A T sejtek effektor funkcióit a reguláló T sejtek gátolják

KLONÁLIS IGNORANCIA

Nincs kapcsolat az immunrendszerrel

Immunológiailag kitűntett helyek

Központi idegrendszer, szem

Nincs felismerés a periférián


Tolerancia autoimmunit s

!

A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik:

1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté differenciálódása

2. Effektor T-sejtek aktivációja


Tolerancia autoimmunit s

!

A naivT-sejtek aktivációja második, kostimuláló szignált igényel a TCR-anitgén kapcsolaton kívül, amit a professzionális antigénprezentáló sejtek biztosítanak.

Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel kostimulációs szignált


Tolerancia autoimmunit s

A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR anitgén kapcsolaton kívül

Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb kostimulátorok.

!

Antigén felismerés T-sejt válasz

APC

Kostimulátor

nélkül

Nincs válasz,

anergia

Az antigénprezentáló sejtek aktivációja a természetes immunrendszer által

APC

Kostimulátor

molekulákkal

Citokin

termeléssel

T-sejt túlélés,

Proliferáció,

differenciáció


Tolerancia autoimmunit s

A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli

DC-k

Aktiválódása,

érése

DC-k

Antigén

felvétele

!

DC

vándorlása

Érett DC-k

Antigén

prezentációja,

A naiv

T-sejteknek


Tolerancia autoimmunit s

ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek

A DC-eken aktiváció hatására

nő az MHC mennyisége,

kostimulátor molekulák jelennek meg,

elengedi a környezetét

Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak)

A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik


Tolerancia autoimmunit s

PERIFÉRIÁS TOLERANCIA

Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben

A normal szövetek nem fejeznek ki II típusú MHC II molekulákat

NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára

A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citekineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára

A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott

Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben

NINCS 3. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára

A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT


Tolerancia autoimmunit s

Foszfatáz

Ubiquitináció-degradáció

CTLA-4 nagyobb affinitású, mint a CD28

mice lacking CTLA-4 develop uncontrolled lymphocyte activation with massively enlarged lymph nodes and spleen and fatal multiorgan lymphocytic infiltrates suggestive of systemic autoimmunity. The autoimmune disorders in PD-1 knockout mice are less severe than in CTLA-4 knockouts. It has been postulated that CTLA-4 functions mainly to control initial T cell activation in lymphoid organs whereas PD-1 is more important for limiting responses of differentiated effector cells in peripheral tissues.


Tolerancia autoimmunit s

Saját anitgén-alacsonyan hagyja a B7 szintjét a APC-n, azaz ez csak a nagy affinitású CTLA-4 hez kapcsolódik. B7 szint nő, CD28-is aktíválódhat

Normál esetben DC prezentál, de alig van rajta kostimulátor—azaz a saját felimerő T-sejteket folyamatosan anergizálja..


Tolerancia autoimmunit s

Regulátor T-sejtek


Tolerancia autoimmunit s

Természetes Treg sejtek


Tolerancia autoimmunit s

Indukálható Treg sejtek


Tolerancia autoimmunit s

természetes és indukált Treg (naiv CD4+ bólTGFb (Th3) vagy IL-10 (Tr1) hatására)

Indukált Tregtermészetes hiányában is kialakul.

Perifétián a képződéséhez kell: TGF-β, IL2

TGF-β or blocking of TGF-β signals in T cells leads to a systemic inflammatory disease

IL-2 receptor is knocked out develop autoimmunity

TGF-β -FoxP3 transzkripciós faktor aktivitását segíti


Tolerancia autoimmunit s

A CD4+ EFFEKTOR SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK KÜLÖNBÖZŐ CITOKINEKET TERMELNEK

Th2

Th1

Th0

IL-2, GM-CSF, TNF-

Gyulladási citokinek

SEJTES IMMUNVÁLASZ

Gyulladást csökkentő citokinek

HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ

IL-4, IL-5, IL-6, IL-10

IFNγ, IL-2, TNF-β/LT

!

!

A különböző differenciált alakok által termelt citokinek a ‘saját’ differenciációjukat, aktivitásukat fokozzák, az ellentétes differnciációt gátolják

!

IFNγ

IL-4

!


Tolerancia autoimmunit s

  • Treg sejtek hatásai

  • Gátló citokinek IL-10, TGFb, IL35

  • TGF-makrofág, neutrofil, endotél gyulladási reakciókat csökkent, effektor T sejtekt gátol

  • T sejt diff: Treg, TH17-et pozitívan, TH1, TH2-t negatívan (TH17 sejtek főleg mukózában IL1, IL6 és TGFb is kellhet)

  • IgAswitch

  • Szövet regeneráció, angiogenezis

  • IL-10 gátolja azIL12-t, INFy-t

  • MHC és kostimulátorexpressziót csökkent

  • (EBV is termeletetheti)

  • Citolitikus folyamatok

  • Anyagcsere

  • APC szabályozás

  • B7 expresszió gátlása/internalizáltatása

  • IL2 kompeticó/szint csökkentés

  • Tolerogén DC főleg bélben kedvez a Treg képződésnek, visszahat


Tolerancia autoimmunit s

A regulátor T-sejtek különálló fejlődési vonalat képviselnek és gátolják az autoreaktív T-sejtek aktivációját

CD25+ FoxP3+ sejtek

FoxP3-hiány: autoimmun betegség

IPEX: immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome


Tolerancia autoimmunit s

B-sejt tolerancia


Tolerancia autoimmunit s

Az immunogenitást (immunizálást) befolyásoló tényezők II.

  • Adjuvánsok

    • fokozzák az immunrendszer antigén ingerre adott válaszát

  • (pl: aluminiumsók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandumok)

adjuvánsok - HATÁSUK ÖSSZETETT

- depo hatás – lassú antigén felvétel az antigén prezentáló sejtek által

a természetes immunitás aktiválása

- Járulékos sejtek aktivációja


Tolerancia autoimmunit s

Centrális /perifériás tolerancia

Receptor editing:

Periférián apoptózis, treg, ignorance, hely idő, antigéntípus függő

Kostimuláció hiánya

Prolonged signal 1 (i.e., antigen recognition) alone may lead to anergy

Klonális deléció

Rec editing

Anergia

Ignorancia

Szupresszió

B-sejten folyamatos T-sejtes ellenőrzés a GC-ben

T-sejt apoptózis Bim expr fel a sajátfelismerőn,

Tumor. Terhesség, fertőzés

Immunprivilégizált helyek, Szem, here…


  • Login