Varnost uporabe dolgodelujočih bronhodilatatorjev v zdravljenju astme in KOPB

1. Varnost uporabe dolgodelujočih bronhodilatatorjev v zdravljenju astme in KOPB

2. Dolgodelujoči BA Virus? Adenozine Napor Megla Aktivacija senzoričnih živcev Bronhokonstrikcija Propustnost venul Mastocit Antigen Eozinofilec Makrofag Bronhialna preodzivnost Virus? T- limfocit Delovanje dolgodelujočih simpatikomimetikov 2 pri astmi

3. Dolgodelujoči BD (DDBD) - razdelitev • Salmeterol, formoterol: beta 2 mimetika • Tiotropij: antiholinergik

4. ASTMA Uporaba “po potrebi” – le kratkodelujoči BD Redna uporaba: NIKOLI brez dodatka IGK NE pri hudem poslabšanju astme NE kot zdravilo prvega izbora KOPB DDBD so zdravilo izbora pri zmanjšanju FEV1 in jasni obstrukciji* *Uporablja se tiotropij, dolgodelujoči beta mimetik ali kombinacija dveh DDBD 1x dnevni tiotropij je boljši od 4x dnevnega ipratropija Uporabnost in primerjava s kratkodelujočimi BD

5. Farmakologija salmeterola (salmeterol xinafoate) • Visoko lipofilen – iz tkiva ga je praktično nemogoče izprati • Parcialni agonist beta2 receptorja – manj možnosti desenzitizacije kot pri popolnih agonistih • 90% učinka že v prvi uri po odmerku • FEV1 se izboljša 14 minut po odmerku • Klinično učinkovita bronhodilatacija 12 do 16 ur Cazzola M, 2002 Johnson M, 2002 Tattersfield AE, 1993

6. Ravnotežje – Zdravilo:lipidi Receptorski mehanizem DDBD Hidrofilna biofaza Pot delovanja zdravila Celična membrana z2-adrenoceptorjem Salbutamol Formoterol Salmeterol Hidrofilen Hidro-lipofilen Lipofilen Kratko delujoč Dolgo delujoč Dolgo delujoč Hiter začetek delovanja Hiter začetek delovanja Srednje hiter Začetek delovanja Anderson GP (1993)

7. Zakaj pri astmi dodajati DDBD? Manjša potreba po IGK: • Pri bolnikih, ki niso urejeni z nizko dozo IGK z dodatkom DDBD bolezen lahko uredimo • S tem ne povečamo števila poslabšanj astme • NIKOLI ne smemo prekiniti zdravljenje z IGK in nadaljevati samo z DDBD (polovica bolnikov bo spet postala neurejena) Lemanske RF Jr., 2001 Castle W, 1993

8. Kaj pa akutni odziv na bronhodilatator? • Redno zdravljenje s formoterolom zniža akutni BD učinek tega zdravila, če bolnik ne prejema IGK Tan KS, 1997

9. Salmeterol 50 mg bid Placebo 12 ur po odmerku Salmeterol ne zmanjša učinka salbutamola 36 ur po odmerku Baseline 4.0 4.0 3.5 3.5 Srednja vrednost FEV1 (L) Srednja vrednost FEV1 (L) 3.0 3.0 2.5 2.5 2.0 2.0 Baseline 10 100 1000 10000 Baseline 10 100 1000 10000 Kumulativni odmerek salbutamola (g) FEV1, forced expiratory volume in 1 second Langley et al. Eur Respir J 1998

10. Celični učinkisalmeterola na levkotriene % Inhibition of release of C4/D4/E4 SALM (40 nM) FORM (4 nM) 100 SALB (200 nM) 80 60 40 20 0 -20 4 8 12 16 20 0 Time h Johnson et al, Lung, 1993

11. Učinki salmeterola pri in-vitro raziskavah in živalskih modelih • Citoprotekcija bronhialnega epitela • Ohranjanje ciliarne funkcije • Zavora proliferacije gladko mišičnih celic dihalnih poti

12. Salmeterol: podaljšan učinek bronhodilatacije pri KOPB Salmeterol Dan 1Salmeterol Dan 84Placebo 0.4 0.3 * * * * * * * * *  FEV1(L) 0.2 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Čas (ure) *p<0.001 salmeterol vs placebo Mahler et al, Chest, 1999

13. Salmeterol zmanjša dinamično hiperinflacijo pri KOPB 0.4 * 0.3 Δ Inspiratorne Kapacitete (L) 0.2 0.1 0 SALM PLAC * p=0.002 vs. placebo Man et al. Thorax 2004

14. Podoben kratkotrajni bronhodilatatorni učinek tiotropija in salmeterola pri KOPB 1.35 Tiotropium (n = 202) 1.25 Salmeterol (n = 203) FEV1(L) 1.15 1.05 Placebo (n = 179) 0.95 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Čas (ure) Donohue Chest 2002

15. VARNOST dolgodelujočih bronhodilatatorjev

16. Salmeterol ne maskira poslabšanj astme 40 30 NS Število poslabšanj astme (% bolnikov) 17% 20 15% 10 0 Salmeterol (n=266) Placebo (n=271) Anderson et al. Am J Respir Crit Care Med 1998

17. Salmeterol ne vpliva na srčno frekvenco HIPOKSEMIČNI BOLNIKI: n=44: starost>65 BOLNIKI Z BOLEZNIJO KVS: n=44: age>65 Placebo 90 90 Salmeterol* 80 80 70 70 60 60 UTRIP (0-24hr) 50 50 UTRIP (0-24hr) 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 Dan 1 Dan 15 Dan 1 Dan 15 • Ne podaljšuje QTc intervala • Ne vpliva na srčno frekvenco KOPB bolnikov GSK, data on file *50µg 2X12 TEDNA

18. Spremembe plazemskega kalija 0.2 0.0 -0.2 -0.4 K+ (mmol/L) -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 2 4 6 9 12 24 Hours after treatment Placebo Formoterol 12µg Formoterol 24µg SALM 50µg Cazzola et al, 1998

19. Kombinacija dolgodelujoči bronhodilatator/IGK • Aditivni učinek pri zmerni in hudi KOPB • Manj poslabšanj bolezni • Manjši odmerki IGK pri astmi • Boljša kakovost življenja in manjša stopnja dispneje

20. Z kombinacijo FP/salm dosežejo bolniki POPOLN NADZOR pri nižjem odmerku IGK FP 500 SALM/FP 500 % bolnikov, ki doseže POPOLN NADZOR v fazi I FP 250 SALM/FP 250 60 FP 100 SALM/FP 100 40 20 0 Steroidno naivni (S1) Nizek odmerek IGK (S2) Zmeren odmerek (S3) Bateman in sod., Am J Resp Crit Med 2004

21. Poslabšanje astme • Kratko delujoči BD so temelj bronhodilatatornega zdravljenja • Potrebni so visoki odmerki • Visoki odmerki (oralih ali parenteralnih GK) so potrebni predvsem za indukcijo sinteze beta2 receptorjev (znotraj dveh ur)

22. Zaključki • DDBD so varni in imajo prednost pri odmerjanju v kombinaciji z IGK pri zdravljenju zmerne in hude astme. • Pri astmi se nikoli ne uporabljajo brez dodatka IGK; indicirani so v tej kombinaciji za bolnike, ki imajo kljub srednjem ali visokem odmerku IGK še prisotno obstrukcijo • Pri KOPB se DDBD odmerjajo ob funkcijski izgubi pljuč. Ni priporočljiva kombinacija dveh zdravil iste skupine DDBD. • Dodatek fiksne kombinacije IGK+LABA pri hudi in zelo hudi KOPB je terapija izbora