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AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome

AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome. 1981 年在法国和美国首先发现. 洛衫矶 5 名同性恋者出现肺孢子虫肺炎 纽约 26 名同性恋者出现卡波济肉瘤 随之在药瘾者血友病患者发现类似病人 共同特征是细胞免疫功能低下 故称为 获得性免疫缺陷综合症. 病原体. 1983 年在伴有淋巴腺病病人的淋巴结 中分离出病毒 1984 年证实是 AIDS 的病原体 称为淋巴腺病相关病毒 LAV III 型人类嗜 T 淋巴细胞病 毒 HTLV-III

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AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome

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  1. AIDSAcquiredImmune Deficiency Syndrome

  2. 1981年在法国和美国首先发现 • 洛衫矶5名同性恋者出现肺孢子虫肺炎 • 纽约26名同性恋者出现卡波济肉瘤 • 随之在药瘾者血友病患者发现类似病人 • 共同特征是细胞免疫功能低下 故称为 获得性免疫缺陷综合症

  3. 病原体 • 1983年在伴有淋巴腺病病人的淋巴结 中分离出病毒 • 1984年证实是AIDS的病原体 称为淋巴腺病相关病毒LAV III型人类嗜T淋巴细胞病毒HTLV-III AIDS相关逆转录病毒ARV 人类免疫缺陷病毒HIV

  4. 病原体 - HIV • 属逆转录病毒(retroviruses)，慢病毒族的亚类 • HIV-1全球分布，主要在美国 HIV-2主要见于西非，也偶见于欧洲， 南美和美国，核苷酸序列与猿猴免疫 缺陷病毒相近似（SIVMAC）

  5. 全球流行疾病 • 流行波及193个国家和地区 • 2003年全球已有3400-4600万HIV感染者 平均每100人中1例； 已死亡2000万人 • 全球每天新发病例： 1993年5000例；1994年6000例； 1995年7000例；1996年8500例; 1997年16 000人感染HIV • 2000年底HIV感染 3610万；AIDS 1400万 全球因AIDS死亡的患者每年达300万人

  6. 2000年

  7. 截止到2003年6月底 • 中国 HIV感染者 45,092 AIDS患者 3,532 估计 HIV感染者 84万 AIDS患者 8万 2010年HIV感染者将超过1,000万

  8. Male, USA

  9. HIV感染的传播 • 性传播 • 血液传播 输血，血液制品，静脉药瘾者 共用注射器，组织或器官移植 • 母婴传播 产前宫内，围产期及产后母 乳传播 生活接触，接吻，握手，昆虫不引起传播

  10. 接触病人各种体液感染可能性 高HIV感染危险 低HIV感染危险 血液 ，精液 唾液 胸水，腹水，脑脊液 痰液 羊水 泪液 组织 汗液 阴道分泌物 尿 脓液 粪便

  11. 一次接触感染HIV的可能性 • 输血 > 90% • 围产期 30% • 性交 0.1% -1% • 医务人员偶然刺伤 < 0.5%

  12. 60- 50- 40- 30- 20- 10- 0- AIDS病人% 62 49 26 8 <4.530 4.531-13.02 13.021-36.27 >36.270拷贝/ml 病人5年内发展成AIDS的百分率与病毒负荷的关系

  13. CD4+T淋巴细胞在HJV感染过程中功能失常和减少的机制CD4+T淋巴细胞在HJV感染过程中功能失常和减少的机制 • HIV的直接细胞毒性作用 • HIV感染引起的细胞合胞体形成 • 病毒特异性免疫反应 HIV特异性细胞毒性T细胞 抗体依赖性细胞细胞毒性作用（ADCC） 自然杀伤性细胞

  14. HIV感染的病程经过 CD4/mm3 血浆病毒稀释度 CD4 原发性感染 ---------临床隐伏阶段 --------机会性感染------------死亡 HIV感染 AIDS 病毒滴度 1000 1/512 1/256 1/128 1/64 1/32 0 500 100 0 3 6 9 12 周 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13年

  15. HIV感染的病程经过 • 急性感染 ： 病毒血症，急性单核细胞增 多症样症状，感染后6周，肌痛，头痛， 皮疹，发热，乏力，自行缓 无症状期: • 艾滋病相关综合症： 发热，盗汗，消瘦，腹泻 • 艾滋病 ：CD4低下，机会性感染，肿瘤， 神经系统病变

  16. 急性HIV综合症 • 一般症状：发热，咽炎，淋巴腺病，头 痛，关节痛，肌痛，乏力，纳差，恶心 呕吐，腹泻 • 神经症状：脑膜炎，脑炎，脑脊髓病 • 皮肤症状：红斑性斑丘疹，粘膜皮肤 溃疡

  17. 机会性感染 • 寄生虫感染：卡氏肺孢子虫肺炎，肠隐 球菌 肠炎，鼠弓形体脑病 • 真菌感染：白色念珠菌口腔炎，食道炎 新型 隐球菌脑膜炎 • 细菌性感染：鸟型结核分支杆菌肺炎及 肠道 感染 • 病毒感染：巨细胞病毒视网膜炎肺脑及 肠道 感染，单纯疱疹病毒感染

  18. 艾滋病并发肿瘤 • 肿瘤 卡波济肉瘤：皮肤，粘膜，内脏（肺及 胃肠道）Kaposi’s sarcoma 梭型细胞增生，单核及浆细胞浸润 多发于同性恋者 Herpes virus - 8 • 淋巴瘤 lymphoma

  19. HIV感染神经疾病 • 机会性感染：弓形体，隐球菌，进行性 脑白质病，巨细胞病毒感染，梅毒，结 核分支杆菌，HLTV-1感染 • 肿瘤：原发性CNS淋巴瘤，卡波济肉瘤 • 原发性HIV感染：无菌性脑膜炎，AIDS 痴呆，纯感觉性共济失调，感觉失常 外周神经病，多发性神经炎，肌病

  20. HIV感染的诊断 • 病史：是否属高危人群 同性恋者，多性伴者，性乱者或与感染 者有性接触史者，静脉毒瘾者，有输血和 用血液制品者 • 病因学检查： ELISA抗外膜蛋白抗体，抗p24 抗体，p24抗原 确诊：免疫印迹实验(p24/gp41) PCR检查病毒RNA

  21. 免疫学检查：CD4和CD8 T细胞总数和比值 （FACS), CD4<500/ml • 机会性感染检查：卡氏肺孢子虫，弓形 体，巨细胞病毒等 • 病理学检查：淋巴结，肿瘤

  22. p24抗原 抗原血症与HIV抗体 抗外膜抗体 抗p24 700- - 1:25600 600- - 1:12800 500- - 1:6400 400- - 1:3200 300- - 1:1600 200- - 1:800 100- - 1:400 p24抗原（pg/ml） • 抗体滴度 3 6 9 12 2 4 6 8 10 12 14 16 18 周 年

  23. 抗原血症与HIV抗体 • 抗HIV抗体一般在感染后6-12周血浆 病毒血症出现后形成 • 在疾病的晚期针对p24的抗体下降， 往往与之同时p24抗原的浓度升高 • 病毒血症与p24抗原血症平行

  24. 浓度 Anti-gp-41 Ag-p24 急性 感染 Anti-p24 Ag-p24 月 年 HIV感染的抗原/抗体应答

  25. 艾滋病的抗病毒与抗机会性感染治疗

  26. 艾滋病的治疗 涉及4个方面： 抗病毒治疗 治疗与预防机会性感染 改善免疫功能状况 治疗艾滋病伴发肿瘤

  27. HIV-1的抗病毒治疗 • 共15种药物通过美国FDA的认可并应用于临床 • (1)逆转录酶抑制剂 • (2)蛋白酶抑制剂 • (3)整合酶抑制剂

  28. (1)逆转录酶抑制剂 • 核苷类逆转录酶抑制剂：叠氮胸苷(AZT)，双脱氧胞苷(ddC)，双脱氧肌苷(ddI),　拉咪夫定(3TC),　司他夫定(d4T)及Abacavir。 • 非核苷类逆转录酶抑制剂：奈非雷平(NVP), 地拉韦定(Delavidin),　施多宁(Stocrin或efavirenz)

  29. (2)蛋白酶抑制剂：沙喹那韦(SAQ)，利托那韦(Ritanavir)，英地那韦(IDV)，奈非那韦(Nefinavir)(2)蛋白酶抑制剂：沙喹那韦(SAQ)，利托那韦(Ritanavir)，英地那韦(IDV)，奈非那韦(Nefinavir) • (3)整合酶抑制剂：Zintevir及羟基脲（Hydrea）

  30. 特点：显著降低血浆病毒载量，增加CD4细胞，延缓病情，减低母婴传播率。特点：显著降低血浆病毒载量，增加CD4细胞，延缓病情，减低母婴传播率。 • 缺点：毒副反应（骨髓抑制，肝损伤，胃肠道反应），抗药性，剂型复杂，费用昂贵。　

  31. 高效抗逆转录病毒疗法(High Active Anti-Retraviral Therapy, HAART) • 两种核苷类逆转录酶抑制剂加一种非核苷类逆转录酶抑制剂 • 两种核苷类逆转录酶抑制剂加一种蛋白酶抑制剂 • 三种核苷类逆转录酶抑制剂

  32. 抗病毒治疗的效果 • 近年根据病毒的复制周期，开发出抑制病毒复制关键酶的治疗方法，特别是联合用药，不仅可以使病毒负荷降低至检测水平之下，可见CD4 T淋巴水平上升，机体免疫防御能力得到显著改善，致命性机会性感染减少。但是也可见到随着病人的生命得到延长，药物的副作用和肿瘤的出现相应增加。

  33. 核苷酸类抗逆转录酶药物（NRTI） • 叠氮脱氧胸腺嘧啶（Azidothymidine，AZT）：选择的抑制HIV的逆转录酶，从而抑制HIV的复制和病毒蛋白合成。可延长艾滋病患者的存活时间，对无症状和早期病人，可延缓外周血CD4T淋巴细胞下降。 • AZT 的最大优点是可以通过血脑屏障，达到较高的浓度,可预防颅内病毒感染。

  34. 感染孕妇女应用，可减少母婴感染发生率。 • 剂量：500mg/d，分3～5次口服， • 毒性副作用为抑制骨髓，使全血减少，还可发生线粒体肌病、药物热和皮疹。长期应用出现耐药毒株，药物失去作用。因此，存在用药的时机问题，宜在CD4 T淋巴降低至500/ml方才开始用药。

  35. 二脱氧肌苷（Dideoxyinosine，ddI）和二脱氧胞苷（Dideoxycytidine，ddC）二脱氧肌苷（Dideoxyinosine，ddI）和二脱氧胞苷（Dideoxycytidine，ddC） 为与AZT类似核苷酸类抗逆转录酶药物，有较强的抗HIV活性，能降低血清中的p24水平，使CD4数增高， 对AZT耐药毒株仍有效，但该二药物本身也可形成耐药。剂量：ddl200mg 2次/d（体重﹥50kg）；125mg 2次/d（体重﹤50kg）；ddC 0.75mg3次/d。 副作用：外周神经炎，胰腺炎。

  36. 拉咪呋啶（Lamivudine，3TC） • 属3’硫胞嘧啶核苷左旋异构体，是一口服的2’3’双脱氧核苷酸，它能抑制DNA合成，并能抑制HIV和HBV的逆转录酶活性， • 与其它双脱氧核苷酸不同，它不抑制线粒体DNA。 • 目前拉咪呋啶已经在HIV感染和HBV感染或二者合并感染临床应用。

  37. 拉咪呋啶300mg日2次，或与AZT联合应用(2x150mg/d)。拉咪呋啶300mg日2次，或与AZT联合应用(2x150mg/d)。 • 可见CD4淋巴细胞上升，HIV的复制受到抑制(病毒负荷降低98%)持续1年以上。 • 拉咪呋啶副作用轻，出现头晕和睡眠障碍，并不抑制骨髓母细胞，病人能很好耐受。 • 药物可诱导耐药毒株形成。

  38. 非核苷酸类抗逆转录酶药物（NNRTI） • 非核苷酸药物的作用与核苷酸类药物不同，能与HIV逆转录酶非竞争性结合，从而致病毒逆转录酶活性下降，病毒复制减少。 • 非核苷酸类药物很易出现耐药毒株，这是因为只要逆转录酶基因上药物结合位点相对应的某一核苷酸发生变异，就需要提高药物的浓度100多倍，甚至丧失抗病毒作用。

  39. Nevirapine对于AZT产生耐药的HIV-1毒株仍具有抗病毒活性，用药1周即可见病人血清p24减少，CD4增加。与AZT联合应用作用更为明显。Nevirapine对于AZT产生耐药的HIV-1毒株仍具有抗病毒活性，用药1周即可见病人血清p24减少，CD4增加。与AZT联合应用作用更为明显。 • Nevirapine的特点是半衰期较长，用于预防母婴感染，在分娩前母亲服200mg，一次， 新生儿在72小时内服2mg/kg，一次，具有降低病毒负荷， 减少母婴感染有很好的效果。。

  40. 药物的主要副作用是皮肤的变态反应，例如皮疹、发热、粘膜炎症。药物的主要副作用是皮肤的变态反应，例如皮疹、发热、粘膜炎症。 • 这类药物还有Pyridinones等。Efavirenz（EFV）是一强选择性NNRTI，半衰期长，能进入脑脊液， 每天只服药一次，已用于联合治疗。

  41. 蛋白酶抑制剂（ Protease Inhibitor） • 1995年研制成功，蛋白酶抑制剂的发现标志着病人的生命和生活质量出现了转折，药物具有高度的化学选择性，竞争地、可逆地抑制病毒蛋白酶。 • 蛋白酶抑制剂可抑制病毒在感染细胞内的复制对HIV的抑制率达99%。对于AZT耐药的毒株也有效，与AZT、ddI或ddC联合用药有协同作用。

  42. 目前已有多种蛋白酶抑制剂在试验室或临床研究中，例如：Saquinavir，Ritonavir，Indinavir（IDV）等。目前已有多种蛋白酶抑制剂在试验室或临床研究中，例如：Saquinavir，Ritonavir，Indinavir（IDV）等。 • Saquinavir的剂量为300mg ～600mg 3次/d，病人耐受良好，且CD4细胞持续升高达16周。Saquinavir与AZT联合应用疗效更优于单独用药，两药之间未出现有害的药物动力学反应。

  43. 联合用药（鸡尾酒疗法） • IDV+AZT+3TC，Rittionavir+AZT+3TV • Nelfinavir+AZT+3TC • AZT+Saquinavir+Amprenavir+Ziegen • EFV+IDV • Saquinavir +ddC+AZT，或Saquinavir+AZT+3TC。

  44. 机会性感染的治疗 • HIV感染能引起CD4T淋巴细胞进行性降低，CD4阳性T 淋巴细胞总数降低至500/ml以下，表明细胞免疫功能显著降低，则将陆续出现各种机会性感染， • 90%以上的艾滋病患者死于机会性感染。

  45. CD4细胞/ml 1000 500 250 200 100 0 淋巴结肿 口腔白班 白色念珠菌感染 带状疱疹 结核 PcP Kaposi肉瘤 消耗病 弓形体病 CMV感染 非典型分支杆菌 淋巴瘤 >500 >250 <250 <100 4 10 15 年

  46. 常见机会性感染 • 寄生虫：卡氏肺孢子虫肺炎，弓形体感染，隐孢子虫肠炎 • 真菌：白色念珠菌感染，新型隐球菌脑膜炎 • 细菌：分支杆菌感染，沙门氏菌感染 • 病毒：巨细胞病毒，疱疹病毒感染 • 艾滋病伴发肿瘤：Kaposi肉瘤， 淋巴瘤

  47. 卡氏肺孢子虫肺炎（Pneumocystis carinii） • 广泛分布于世界各地人群，存在于多种动物体内，例如兔、犬、羊和猫等。 • 肺孢子虫栖息于宿主的肺及气管内， • 主要侵犯早产儿、免疫缺陷者和接受激素或抗代谢药物治疗的患者，例如肿瘤和器官移植患者， • 临床表现为间质性肺炎，病人干咳、呼吸困难、紫绀以及X线检查见一侧或两侧见间质性阴影。支气管灌洗液或支气管镜活检及吸取液，作氨基甲蓝染色可见肺孢子虫的包囊或滋养体

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