Ch7 sequence polymorphisms
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Ch7. Sequence Polymorphisms. Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins, Third Edition. IDB Lab. Seoul National University. Contents. Introduction Overview of Evolution and Origins of Polymorphisms Types of Polymorphisms SNP Discovery Methods

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Ch7. Sequence Polymorphisms

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Presentation Transcript


Ch7 sequence polymorphisms

Ch7. Sequence Polymorphisms

Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins, Third Edition

IDB Lab.

Seoul National University


Contents

Contents

  • Introduction

  • Overview of Evolution and Origins of Polymorphisms

  • Types of Polymorphisms

  • SNP Discovery Methods

  • Public Databases and Browsers

  • Genotyping

  • The International Haplotype Map Project

  • Summary


Introduction

Introduction

  • 사람들마다 평균적으로 염기 1000쌍(bp) 당 한 쌍이 차이가 남

  • Polymorphism vs. Varient

    • 전체 인구 염색체 중 1% 이상의 빈도로 발견되면 다형성으로 규정하고, 1% 미만이면 돌연변이로 규정

  • 다형성은 생물체의 외모, 질병 저항성, 암 발생 확률, 유전적 결함, 항생제 내성 등에 영향을 끼침

     다형성 발견과 체계화를 통해 질병 연구, 유전자 기능 규명, 물리적 매핑과 연관 분석의 지표로 사용


Contents1

Contents

  • Introduction

  • Overview of Evolution and Origins of Polymorphisms

  • Types of Polymorphisms

  • SNP Discovery Methods

  • Public Databases and Browsers

  • Genotyping

  • The International Haplotype Map Project

  • Summary


Mutations an evolutionary process

Mutations: An Evolutionary Process

  • DNA 복제 과정 중 특정 위치에서 변이가 발생하면 유전체 내에 대립 유전자들이 존재하게 됨

  • 변이 과정에 의해 염기 한 쌍이 바뀔 수도 있지만 때로는 수천 쌍이 삽입되거나 삭제되기도 함

  • 대규모 변이에 대해서는 염색체 재배열이라는 용어 사용


Coalescent framework to model mutation

Coalescent Framework to Model Mutation

  • 합동 이론(coalescent theory)에 따르면, 현재의 변이 추세로부터 앞으로의 변이 결과를 예측하거나, 역으로 집단의 다형성으로부터 과거에 어떻게 변이가 일어났는지 추정할 수 있음

  • 통계적 기법들과 중립 이론, 선택 모델, population subdivision 모델 등 사용


Mutations in populations

Mutations in Populations

  • 집단의 유전자 빈도 변화 원인

    • 도태

    • 이주

    • 유전적 부동

  • 변이가 처음 발견된 집단의 속성들과 해당 집단의 유전자 빈도 변화를 통해 해당 변화가 돌연변이인지 다형성인지 파악 가능

     많은 데이터베이스들이 돌연변이 및 다형성 정보 제공


Contents2

Contents

  • Introduction

  • Overview of Evolution and Origins of Polymorphisms

  • Types of Polymorphisms

  • SNP Discovery Methods

  • Public Databases and Browsers

  • Genotyping

  • The International Haplotype Map Project

  • Summary


Types of polymorphisms 1 3

Types of Polymorphisms(1/3)

  • 변동의 보편성에 따른 분류

    • 다형성

    • 개인적 다형성(돌연변이)

  • 모티프(서열 패턴)에 따른 분류

    • SNP(단일염기다형성)

    • SSLP(단순유전자길이다형성)

-TCTGAGAGAGGC-

-GACCAGCAGTCAGAAATCAA-

Allele 1

Allele 1

SSLP

SNP

-TCTGAGAGAGAGAGGC-

-GACCAGCAGTCACAAATCAA-

Allele 2

Allele 2


Types of polymorphisms 2 3

Types of Polymorphisms(2/3)

  • 많은 데이터베이스들이 다음과 같은 정보를 제공

    • 대립 유전자 정보(SNP: 염기 종류, SSLP: 반복 횟수)

    • 대립 유전자의 염색체 내 위치나 문맥(주변 서열)

    • 대립 유전자의 집단 내 빈도

    • 변동 측정 자료

    • 데이터의 품질에 대한 통계적 테스트 결과

    • 대립 유전자와 표현형의 관련성

    • 대립 유전자가 exon에 속하는가 intron에 속하는가

    • 참고 문헌 링크


Types of polymorphisms 3 3

Types of Polymorphisms(3/3)

  • 많은 데이터베이스들이 실제 실험으로 밝혀진 결과 이외에도 기계적인 분석에 의한(in silico) 결과도 보여주고 있음

  • 인간 유전체의 복잡성과 다양성, 그리고 표본 크기의 한계 때문에 여러 데이터들을 종합적으로 살펴볼 필요가 있음


Contents3

Contents

  • Introduction

  • Overview of Evolution and Origins of Polymorphisms

  • Types of Polymorphisms

  • SNP Discovery Methods

  • Public Databases and Browsers

  • Genotyping

  • The International Haplotype Map Project

  • Summary


Pairwise sequence comparison 1 2

Pairwise Sequence Comparison(1/2)

  • 여러 사람들의 염기서열 비교

  • NCBI TraceArchive에는 서열 데이터와 신뢰도, 부가 정보, 전기영동 그래프 등 있음

  • TSC(The SNP Consortium), HapMap Consortium 등에서 이 방법 사용

  • Shotgun 서열들 비교하거나 BAC(Bacterial Artificial Chromosome) 이용


Pairwise sequence comparison 2 2

Pairwise Sequence Comparison(2/2)


Deep resequencing 1 2

Deep Resequencing(1/2)

  • PCR(Polymerase Chain Reaction)을 통해 염기 서열의 특정 부위 복제한 후 표준 서열(consensus sequence)과 비교

  • Japanese Millennium Genome Project는 이 방법으로 17만여 개의 SNP와 1만여 개의 DIP(Deletion and Insertion Polymorphism) 발견


Deep resequencing 2 2

Deep Resequencing(2/2)


Dhplc sscp

DHPLC/SSCP

  • DNA 조각의 이동 속도나 단일 나선 모양에 따라 다형성 추정

  • 정확한 서열 차이를 보여주진 못하지만 좀 더 정밀한 방법을 사용할 후보를 신속히 걸러냄


How reliable and useful are the results

How reliable and useful are the results?

  • Reliability

    • 데이터의 오류가 아니라 다형성이라고 얼마나 확신할 수 있는가

    • Double-hit analysis를 이용해 false positive를 획기적으로 줄일 수 있음

  • Usefulness

    • 주어진 다형성이 얼마나 연구 목적(예: 질병 치료)에 유용한가

    • 연구 목적에 따라 흔한 다형성이 유용할 수도 있고, 희귀한 다형성이 유용할 수도 있음


Contents4

Contents

  • Introduction

  • Overview of Evolution and Origins of Polymorphisms

  • Types of Polymorphisms

  • SNP Discovery Methods

  • Public Databases and Browsers

  • Genotyping

  • The International Haplotype Map Project

  • Summary


Dbsnp 1 7

dbSNP(1/7)

  • 방대한 다형성 데이터 포함

    • 인간

    • 모기

    • 사탕수수

    • 제브라피시

  • 유전자의 기능과 발현 등 풍부한 부가정보 제공

  • 검색 기능 제공


Dbsnp 2 7

dbSNP(2/7)


Dbsnp 3 7

dbSNP(3/7)

여러 연구자들로부터 제출받은

데이터들로부터 중복제거

해당 유전자의 기능,유전체

내에서의 위치 등 계산

다형성, 전사(mRNA)와 번역(단백질) 정보,

3차원 단백질 구조 등 첨가


Dbsnp 4 7

dbSNP(4/7)


Dbsnp 5 7

dbSNP(5/7)


Dbsnp 6 7

dbSNP(6/7)

  • (a): 제출 당시 길이 규칙 만족

  • (b), (c): 제출 당시 길이 규칙 만족하지 않음. 공개된 서열 참조하여 위치 파악


Dbsnp 7 7

dbSNP(7/7)

  • 그림 7.7

  • refSNP에서 부가적으로 제공하는 정보들

    • 기능 변이 종류(synonymous / nonsynonymous)

    • 3차원 단백질 구조

  • 기타 기능들

    • 여러 조건들(term, 서열 유사도, 지도 위치, …)로 검색

    • 논리적 질의 연결(AND, OR, NOT) 지원

    • 검색 결과를 여러 형식으로 저장

    • FTP


Other snp databases 1 2

Other SNP Databases(1/2)

  • ALFRED

    • 인간 유전체의 SNP, STRP, VNTR, INDEL 등

    • 대립 유전자 빈도 정보 제공

  • JSNP

    • 일본인의 SNP

    • 대립 유전자 빈도 정보 제공


Other snp databases 2 2

Other SNP Databases(2/2)

  • HGVbase(Human Genome Variation database)

    • 인간 유전체의 SNP

    • 유전형과 표현형 정보 제공

    • EMBL 검색 환경에 통합되었음

  • TSC

    • 인간 유전체의 SNP

    • 대립 유전자 빈도 정보 제공


Snp integration in genome browsers 1 4

SNP Integration in Genome Browsers(1/4)

  • Ensembl


Snp integration in genome browsers 2 4

EnsMart

SNP Integration in Genome Browsers(2/4)


Snp integration in genome browsers 3 4

SNP Integration in Genome Browsers(3/4)

  • UCSC


Snp integration in genome browsers 4 4

SNP Integration in Genome Browsers(4/4)

  • NCBI LocusLink


Contents5

Contents

  • Introduction

  • Overview of Evolution and Origins of Polymorphisms

  • Types of Polymorphisms

  • SNP Discovery Methods

  • Public Databases and Browsers

  • Genotyping

  • The International Haplotype Map Project

  • Summary


Genotyping

Genotyping

  • 대립 유전자 변화에 따른 유전형 변화 조사

  • 실험군과 대조군 내에서 대립 유전자 빈도 조사  대립 유전자와 표현형의 관계도 추론 가능


Contents6

Contents

  • Introduction

  • Overview of Evolution and Origins of Polymorphisms

  • Types of Polymorphisms

  • SNP Discovery Methods

  • Public Databases and Browsers

  • Genotyping

  • The International Haplotype Map Project

  • Summary


The international haplotype map project 1 4

The International Haplotype Map Project(1/4)

  • 염색체 상에서 인접한 SNP들은 함께 행동하는 경향이 있음  haplotype

  • HapMap(Haplotype Map)을 통해 DNA 서열 변이의 규칙성 파악할 수 있음

     한 haplotype block 상에서 3~4 개의 tag SNP에 대해서만 조사해도 충분함


The international haplotype map project 2 4

The International Haplotype Map Project(2/4)


The international haplotype map project 3 4

The International Haplotype Map Project(3/4)


The international haplotype map project 4 4

The International Haplotype Map Project(4/4)


Contents7

Contents

  • Introduction

  • Overview of Evolution and Origins of Polymorphisms

  • Types of Polymorphisms

  • SNP Discovery Methods

  • Public Databases and Browsers

  • Genotyping

  • The International Haplotype Map Project

  • Summary


Summary

Summary

  • 생물의 유전체는 개체마다 다름  다형성

  • 집단의 종류(민족, 질병 유무 등)에 따른 다형성 차이, 다형성들 간의 연관 관계(haplotype) 등 연구 활발


Glossary 1 2

Glossary(1/2)

  • Leading strand / lagging strand, Antisense / sense


Glossary 2 2

Glossary(2/2)

  • Single letter, triple letter, and genetic codes


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