Przegl d ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego
Download
1 / 68

Przeglad ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego - PowerPoint PPT Presentation


  • 470 Views
  • Uploaded on

Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego. Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki.

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Przeglad ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego' - natara


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
Przegl d ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego l.jpg
Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego

Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki


Slide3 l.jpg

Dom dr Henry Bence Jones‘a mieszczący się w Londynie przy ulicy Brook Street 84. [Kyle, R.A. (1996) History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood (ed. by P.W. Wiernik, G.P. Canellos, J.P. Dutcher & R.A. Kyle), 3rd edn, 411–422. Churchill Livingstone, New York. ]

DR Henry Bence Jones. [Snapper, I. & Kahn, A. (1971) Myelomatosis: Fundamentals and Clinical Features. University Park Press, Baltimore.


Slide4 l.jpg

1873 r. Londynie przy ulicy Brook Street 84. [Kyle, R.A. (1996) History of multiple myeloma. In: Rustizky wprowadził pojecie „szpiczak mnogi” celem nazwania obecności w kościach licznych zmian patologicznych złożonych z komórek plazmatycznych.

1889 r.Otto Kahler opublikował szczegółowy opis kliniczny szpiczaka mnogiego, nazywanego później „chorobą Kahlera”.

1890 r.Raymon Cayal dostarczył pierwszego dokładnego mikroskopowego opisu komórek plazmatycznych.


Slide5 l.jpg

. Londynie przy ulicy Brook Street 84. [Kyle, R.A. (1996) History of multiple myeloma. In:

1900 r.Wright odkrył, iż komórki szpiczaka mnogiego to komórki plazmatyczne.

1903 r.Weber zauważył, iż choroba szpiczakową kości (osteolizę) można uwidocznić na zdjęciu rentgenowskim.

1909 r.Weber zasugerował, że komórki plazmatyczne obecne w szpiku kostnym w istocie powodują zniszczenie kości.


Slide6 l.jpg

Komórki plazmatyczne drewniany ryt wykonany przez Dalrymple w 1846 roku.

Otto Kahler – zdjęcie dzięki uprzejmości prof. Heinza Ludwiga z Wiednia


Slide7 l.jpg

Polskie Archiwum Nauk Biologicznych i Lekarskich, Dalrymple w 1846 roku.1906, 3, 181-192


Slide8 l.jpg

Prof. Antoni Gluziński, 1856-1935 Dalrymple w 1846 roku.


Slide9 l.jpg

1906. 3, 181-192 Dalrymple w 1846 roku.


Polska pi miennictwo o bia aczce plazmocytowej l.jpg
Polska: piśmiennictwo o białaczce plazmocytowej Dalrymple w 1846 roku.

  • Antoni Gluziński, Maurycy Reichenstein

    „Myeloma i leukaemia plasmocellularis”

    Polskie Archiwum Narodowe Biol. i Lek.1906. 3, 181-192

    Wien. Klin. Wschr, 1906, 19,336-342

  • Romuald Wiesław Gutt, Andrzej Niemkiewicz

    „Przypadek siatkowicy plazmokomórkowej”

    Przeg.Lek, 1954, 10, 258-261

  • Zygmunt Hanicki

    „Przypadek białaczki plazmokomórkowej”

    Przeg. Lek. 1954, 10, 351-353.

  • Maria Kraj i zespół

    „Białaczka plazmocytowa – opis 13 przyp.”

    Nowotwory, 1982, 32, 175-181

  • Ryszard Pogłód i zespół

    „Plasma cell leukemia – analysis at 30 cases”

    Materia Medica Polonia, 1998, 31, 3-20


Slide11 l.jpg

1956 r. Dalrymple w 1846 roku.Korngold i Lipari zauważyli, że białka Bence’a-Jonesa (BJ) w moczu są pokrewne nieprawidłowym białkom surowicy. Na ich cześć białka Bence’a-Jonesa nazwano Kappa(κ) i Lambda (λ).

1958 r. Odkrycie sarkolizynyw dzisiejszej Rosji, ówczesnym Związku Socjalistycznych Republik Radzieckich; to z tej substancji wywodzi się lek o nazwie melfalan (Alkeran). Po raz pierwszy możliwe stało się prawdziwe leczenie szpiczaka mnogiego.


Slide12 l.jpg

Szpiczak mnogi Dalrymple w 1846 roku.

MM

Klinika Neurologii

Klinika Okulistyki


Slide13 l.jpg

Klasyfikacja WHO chłoniaków złośliwych Dalrymple w 1846 roku.

Nowotwory z kom. B (85–90%)

  • Kom. prekursorowa:

    • B-LBL/ALL

  • Postacie obwodowe:

    • B-CLL/PLL

    • Chłoniak limfoplazmacytoidalny

    • Chłoniak kom płaszcza

    • Chłoniak folikularny

    • Chłoniak strefy brzeżnej

    • Białaczka włochatokomórkowa

    • Szpiczak mnogi

    • Rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy

    • Chłoniak Burkitta

  • Chłoniak Hodgkina:

    • Klasyczny chłoniak Hodgkina

    • Nodular paragranuloma

Nowotwory z kom. T (10–15%)

  • Kom. prekursorowa:

    • T-LBL/ALL

  • Postacie obwodowe:

    • T-PLL

    • Białaczka z duzych granulocytów

    • Postać skórna chłoniak, Zes. Sezaryego MF/Sezary

    • Nieokreślony chłoniak obwodowy typu T

    • Chłoniak angioimmunoblastyczny

    • Chłoniak angiocentryczny

    • Postać jelitowa chłoniaka typu T

    • Postać podskórna - panniculitis-like

    • Chłoniak typu T Gamma-delta

    • Białaczka/chłoniak typu T osób dorosłych

    • Anaplastyczny chłoniak olbrzymiokomórkowy


Slide14 l.jpg

Typowe objawy szpiczaka Dalrymple w 1846 roku.

Szpiczak mnogi stanowi 1 - 2% wszystkich nowotworów złośliwych i około 12 - 15% nowotworów hematologicznych


Slide15 l.jpg

Typowe zmiany Dalrymple w 1846 roku.

osteolityczne w MM


Slide16 l.jpg

Nowe kliniczne kryteria w MM* Dalrymple w 1846 roku.

* British J. Haemat. 2003; 121: 749-757


Slide17 l.jpg

Niekorzystne czynniki rokownicze w szpiczaku mnogim Dalrymple w 1846 roku.

Ogólne:

Wiek> 65 rż

  • III stadium kliniczne

  • Zły stan ogólny przed leczeniem

  • Niewydolność nerek

  • Klasa IgA łańcucha ciężkiego

  • Łańcuch lekki lambda

Biochemiczne:

  • beta2 – mikroglobulina > 5,5 mg/dl

  • zwiększona aktywność LDH w surowicy

  • podwyższone stężenie IL-6 w surowicy

  • podwyższone stężenie CRP w surowicy

  • podwyższone stężenie rozpuszczalnej

    formy CD56 w surowicy (sCD56)

  • podwyższone stężenie rozpuszczalnej

    formy syndecanu-1 w surowicy

Genetyczne:

  • delecja 13q

  • delecja 17p

  • hipodiploidia DNA

  • zwiększona ekspresja onkogenu H-ras

  • mutacja onkogenu N/K-ras

Immunologiczne:

  • mała ekspresja CD49e(VLA-5),

    CD11a(LFA-1)

    na powierzchni plazmocytów

  • duża ekspresja CD40 i CD28 na

    powierzchni plazmocytów

  • ekspresja CD20 na powierzchni

    plazmocytów (?)

Histologiczne:

  • Plazmoblastyczny i niedojrzały typ rozrostu

  • Zajęcie szpiku kostnego w postaci litego nacieku


Kryteria diagnostyczne l.jpg

Kryteria duże Dalrymple w 1846 roku.

Kryteria małe

Obecność plazmocytów w biopsji tkankowej

Plazmocyty w szpiku >20%

Białko monoklonalne:

IgG w surowicy >3500 mg/dl

IgA w surowicy >2000 mg/dl

Łańcuchy lekkie w moczu >1000 mg/24h

Plazmocyty w szpiku 10-30%

Białko w surowicy w mniejszym stężeniu

Ogniska osteolityczne w kościach

IgG <600 mg/dl, IgA <100 mg/dl, IgM <50 mg/dl

Kryteria diagnostyczne

Rozpoznanie - 1 kryterium duże + 1 kryterium małe

- 3 kryteria małe, w tym 1+2


Kom rka szpiczaka l.jpg

Plazmoblast Dalrymple w 1846 roku.

Środek pęcherzyka węzła chłonnego

Organiczny prekursor limfoidalny

IgM

IgD

IgM

μ

Stymulacja antygenowa

Niedojrzała

komórka B

Komórkapre-B

Komórka pro-B

Komórka nieuwrażliwiona B

Komórka szpiczaka

Długożyjąca komórka plazmatyczna

(komórka pamięci B)

Krótkożyjąca komórka plazmatyczna

(niskie powinowactwo do IgM)


Slide20 l.jpg

Adhesion Molecules and Growth Dalrymple w 1846 roku.

Factors in Multiple Myeloma

Osteoclast

TNF

VEGF

IL-6

Plasma

cells

ICAM-1

VCAM-1

Bone marrow blood vessels

VEGF

bFGF


Disease phases l.jpg
Disease Phases Dalrymple w 1846 roku.

Asymptomatic Symptomatic

M Protein g/dL

Refractory relapse

Active Myeloma

Relapse

MGUS or Smouldering Myeloma

Plateau remission

Therapy IIII IIII IIII


Klasyfikacja cytogenetyczna mm l.jpg
Klasyfikacja „Cytogenetyczna” Dalrymple w 1846 roku. MM


Slide24 l.jpg

SCT Dalrymple w 1846 roku.

HDC

VAD

sterydy

sterydy

sterydy

sterydy

RAD

RAD

RAD

RAD

MP

MP

MP

MP

Zmieniające się opcje terapeutyczne u chorych z de novo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim

Wyleczenie?

Choroba przewlekła coraz dłuższe przeżycia

Nowe leki:HDAC inhibitors (Tubacin, Vorinostat), hsp-90 inhibitors, VEGF inhibitors, p38 MAPK inhibitors, Akt inhibitor (Perifostine), mTOR inhibitor (Rapamycin) orazinne

VELCADE = Bortezomib

Revlimid = Lenalidomide

BISPH = Bisfosfoniany

THAL = Thalidomide

SCT = Stem cell transplantation

HDC = High-dose chemo

VAD = Vincristine, doxorubicin,

dexamethasone

RAD =Radioterapia

MP= Melphalan + prednisone

Nowe leki

VELCADE

VELCADE

Revlimid

Revlimid

THAL

THAL

THAL

THAL

THAL

Paliacja

BISPH

BISPH

BISPH

BISPH

BISPH

Mini-allo

Mini-allo

Mini-allo

allo

SCT

SCT

SCT

HDC

HDC

HDC

VAD

VAD

VAD

sterydy

RAD

MP

2010?

2000

1950–60

1970–80

1990


Terapia szpiczaka mnogiego l.jpg
Terapia szpiczaka mnogiego Dalrymple w 1846 roku.

  • MP 1962 r.

  • VAD 1984 r.

  • VMBCP oraz wiele innych schematów terapeutycznych

  • auto-PBSCT – randomizowne badanie grupy francuskiej (IFM) wykazujące wyższość wysoko-dozowanej chemioterapii nad standardową terapią


Opcje terapeutyczne l.jpg
OPCJE TERAPEUTYCZNE Dalrymple w 1846 roku.

  • Chemioterapia + sterydy

  • Wysokie dawki dexametazonu

  • VAD, peg. liposomal doxorubicin

  • Thalidomide, lenalidomide

  • Bortezomib

  • ASCT

  • AlloSCT


Terapia szpiczaka mnogiego27 l.jpg
Terapia szpiczaka mnogiego Dalrymple w 1846 roku.

  • Thalidomide(thalidomide)

  • Velcade(bortezomib)

  • Revlimid(lenalidomide)

    ODPOWIEDŹ PO ZASTOSOWANIU POWYŻSZYCH LEKÓW up front WYNOSI ≥ 85%

    Przeżycie długoletnie nie wiadomo ile lat ???



Slide29 l.jpg

mSMART oraz stroma :Klasyfikacjaaktywnego MM

Wysokie ryzyko (25%) Standardowe ryzyko (75%)**

  • FISH

    • Del 17p-

    • t(4;14)

    • t(14;16)

  • del 13

  • Hypodiploidia

  • PCLI >3%

  • Wszystkie inne, włączając:

    • Hyperdiploidia

    • t(11;14)

    • t(6;14)

**Niskie ryzyko gdyb-2 microglobulina > 5.5 (bez niewydolności nerek)lub LDH > powyżej normy i może to być też wysokie ryzyko.

www.msmart.org


Slide30 l.jpg

Gdy jest możliowość przeszczepu oraz stroma

*Jeśli brak odpowiedzi po 2 cyklach rozważyć schematy zawierające bortezomib.

Lenalidomide- Niskie dawki Dex 4 cykle*

Kolekcja komórek macierzystych

Wysokie ryzyko

Standardowe ryzyko

Cykle zawierające bortezomib (np., MPV,

VTD, etc) celem maksymalnej odpowiedzi**

Transplantacja*** (Drugi przeszczep,

jeśli brak CR lub VGPR po pierwszym)

Jeśli brak CR, rozważyć

Thal-Pred celem max. odpowiedzi

Obserwacja

***Jeśli przeszczep odroczony należy kontynuować leczenie indukujące celem max. odpowiedzi

**Potencjelnie jest możliwość wykonania

allo-PBSCT u wyselekcjonowanej grupy chorych

Rekomendacje mSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r.


Slide31 l.jpg

Rekomendacje oraz stromamSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r.


Slide32 l.jpg

8. 12. 2004 Nobel prize - biochemistry oraz stroma

… for ubiquitin mediated protein degradation.

Aaron Ciechanover a Avram Hershko

Technion, Israel Institute of Technology, Haifa,

Irwin Rose

University ofCalifornia, Irvine,


Slide33 l.jpg

NAGRODA NOBLA oraz stroma

w dziedzinie chemii

2004 rok

USA: Irwin Rose

Izrael: Aaron Ciechanover, Avram Hershko

  • badania i odkrycie inhibitorów proteasomu

  • poznanie mechanizmu degradacji białek w komórkach

  • zrozumienie mechanizmu działania proteasomu

  • wpływ na opracowanie skutecznego selektywnego

    inhibitora proteasomu


Summary mechanism of action of bortezomib velcade l.jpg
Summary: Mechanism of Action oraz stromaof Bortezomib (VELCADE)

The 26S proteasome is alarge protein complex that

degrades tagged proteins

1

Bortezomibis a reversible

inhibitor of the chymotrypsin-like

activity of the 26S proteasome

2

Inhibition of the 26S

proteasome prevents

proteolysis of tagged

proteins which can affect multiple signaling cascades with the cell

3

Nonclinical studies showed bortezomib to be cytotoxic to a variety of cancer cell types

4

Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2003.

Adams J. Drug Discov Today. 2003;8:307-315.


Slide35 l.jpg

Czynnik transkrypcyjny NF- oraz stromaB (Nuclear Factor B)

  • W warunkach prawidłowychNF-Bzlokalizowany jest w cytoplazmie

  • i pozostaje nieaktywny dzięki działaniu inhibitora IB

  • Podczas stresu komórkowego

  • 1.Fosforylacja białkaIB

  • Dysocjacja ufosforylowanego inhibitora

  • 2. Degradacja IB w proteasomie

  • 3. Uwolniony NF-B

  • wniknięcie do jądra komórkowego i przyłączenie do promotorów

  •  inicjacja transkrypcji genów kodujących:

    • enzymy odpowiedzialne za stres komórkowy

    • molekuły adhezyjne

    • cytokiny prozapalne (w tym Il-6)

    • białka antyapoptotyczne bcl-2, cAIP1, cIAP2

przeżycie

komórki


Slide36 l.jpg

Schemat hamowania funkcji proteasomu przez Velcade oraz stroma (PS-341, Bortezomib)

p53

 proliferacji

 adhezji

 apoptozy

 chemiooporności

IB

Bcl2

NF-B

proteasom

 proliferacji

 adhezji

 chemiooporności

 apoptozy

p53

Velcade

IB

Bcl2

NF-B

proteasom




Velcade u chorych z mm i linia l.jpg
Velcade u chorych z MM oraz stromaI linia

Mayo Clin. Proc

marzec 2007


Badanie vista mp v vmp w i linii u chorych z mm l.jpg
Badanie VISTA oraz stromaMP v VMP w I linii u chorych z MM

ASH grudzień 2007


Badanie vista mp v vmp w i linii u chorych z mm41 l.jpg

4 oraz stroma

MP

30

VMP

CR + PR

35

MP

71

VMP

%

Badanie VISTAMP v VMP w I linii u chorych z MM

odpowiedź w %

ASH, grudzień 2007


Wyniki leczenia chorych ze szpiczakiem 1 linia l.jpg
Wyniki leczenia chorych ze szpiczakiem oraz stroma( 1 linia)

20%

30%

50%

80%


Slide43 l.jpg

O oraz stroma

O

O

O

H

H

N

N

N

O

N

O

N

H

O

2

Lenalidomide:nowy lek w terapii szpiczaka mnogiego zarejestrowany w USA w 2006 roku

Thalidomide

Lenalidomide

Anti-angiogenic

Sedative

Teratogenic

Monocyte inhibitory

T cell stimulatory

Tumor anti-proliferative

Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer. 2004;4:314-22; Marriott JB, et al. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003;3:181-6. Rajkumar S, Kumar SV. Eur J Cancer. 2006;42:1612-22. Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22:3212-4.


Slide45 l.jpg

Aktywność oraz stromaLenalidomidu w szpiczaku mnogim

Lenalidomide

Lenalidomide

Apoptoza

Zatrzymanie wzrostu

Blokowanie

Lenalidomide

Stymulacja

Lenalidomide

Cele Lenalidomidu na komórki MM w szpiku kostnym

Naczynia szpiku kostnego

Komórki zrębu szpiku kostnego

VEGF

IL-6

VEGF

Komórki MM

IL-2

IFN-

Limfocyty T

Komórki NK

Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.


Slide46 l.jpg

Porównanie oraz stromaLenalidomidu iThalidomidu

List AF, et al. Semin Oncol. 2005;32 Suppl 5:S31-5.Teo ST, et al. Drug Discovery Today. 2005;10:107-14.


Rok 2006 prze om w leczeniu pacjent w z de novo rozpoznanym multiple myeloma l.jpg
Rok 2006 – przełom w leczeniu pacjentów oraz stromaz de novo rozpoznanym multiple myeloma


Slide48 l.jpg
Revlimid (Lenalidomide) oraz stroma – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney


Slide49 l.jpg
Revlimid (Lenalidomide) oraz stroma – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney


Thalidomide i lenalidomide w opornym i nawrotowym szpiczaku mnogim l.jpg

Thalidomide oraz stromai lenalidomide w opornym i nawrotowym szpiczaku mnogim


Slide51 l.jpg

Podsumowanie dotychczasowych osiągnięć związanych z wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MM

  • 2000-2002: badania przedkliniczne na zwierzętach i pierwsza faza badań klinicznych u ludzi

  • 2005: druga faza badań klinicznych

  • 2006: trzecia faza badań klinicznych- MM-009 i MM-010 (łącznie 692 chorych)

  • 2006 – rejestracja leku w USA

  • 2007 – rejestracja leku w Europie


Slide52 l.jpg

Schemat procedury przeszczepienia wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MMautologicznego szpiku


Slide53 l.jpg

OPCJE LECZENIA wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MMW SZPICZAKU MNOGIM (1)

CHEMIOTERAPIA

MP (M1)- MELFALAN/PREDNIZON

CP- CYKLOFOSFAMID/PREDNIZON

(SCHEMAT LECZENIA POCZĄTKOWEGO DLA CHORYCH > 70 roku życia i tych, u których nie planujemy ASCT)

VAD- VINCRYSTYNA/ADRIAMYCYNA/DEXAMETAZON

VMBCP (M2) Vincrystyna+Melfalan+Karmustyna+Cyklofosfamid

+Prednisone (lepsza odpowiedź i czas przeżycia niż MP)

NOWE REKOMENDACJE

+ TALIDOMID lub Lenalidomide

TD lub CTD - CYKLOFOSFAMID/ TALIDOMID/ DEXAMETAZON)


Slide54 l.jpg

OPCJE LECZENIA wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MMW SZPICZAKU MNOGIM (2)

Wysoko-dozowana chemioterapia

z przeszczepieniem komórek macierzystych

Wstępne leczenia VAD lub TD lub CTD

Mobilizacja komórek macierzystych: Cyklofosfamid + G-CSF

Kolekcja komórek macierzystych

MEL200 – MELFALAN 200mg/m2

Przeszczepienie AUTOLOGICZNYCH komórek macierzystych

opcja:

1. Powtórne przeszczepienie za 3-6 miesiecy (tandem)

2. rozważenie przeszczepienia ALLOGENICZNEGO


Slide55 l.jpg

OPCJE LECZENIA wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MMW SZPICZAKU MNOGIM (3)

W przypadku guza zlokalizowanego (plazmocytoma)

Radioterapia

Leczenie podtrzymujące

Interferon alfa, talidomid, lenalidomid?

Leczenia wspomagające

EPO, bisfosfoniany, antybiotyki, dieta, interwencyjna dializa, plazmafereza lub chirurgia, p/bólowe, czynniki wzrostu, rehabilitacja, aparat ortodontyczny/gorset


Slide56 l.jpg

OPCJE LECZENIA wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MMW SZPICZAKU MNOGIM (4)

Leczenie postaci opornych i nawrotowych:

Schemat VMDT (Bortezomib/Melfalan/Dexametazon/Talidomid)

Talidomid + Dexametazon

Bortezomid + Talidomid

Schemat DT-CE (Dexametazon/Talidomid/Cyklofosfamid/Etopozyd)

Schemat DT-PACE (jak DT-CE + Cisplatyna i Doxorubicyna)

Navelbina + Dexametazon

Schemat EDAP (Etopozyd/Cisplatyna/Deksametazon/Ara-c + GM-CSF)

ATO (Trójtlenek arsenu/Wit.C)

MAC (Melfalan/Trójtlenek arsenu/Wit.C)


Leczenie wspomagaj ce l.jpg
Leczenie wspomagające wykorzystaniem Lenalidomidu u chorych z nawrotową/oporną formą MM

Erytropoetyna (np. Aranesp, Neorecormon)

Bisfosfoniany (np. Zometa, Aredia, Pamifos)

Antybiotyki - klarytromycyna

Leczenie bólu (plastry Durogesic)

Czynniki wzrostu (G-CSF lub GM-CSF)

Aparat ortodontyczny/gorset

Ćwiczenia fizyczne


ad