Perspectives on Regulation of Biopharmaceuticals
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Perspectives on Regulation of Biopharmaceuticals (Cell and tissue engineered products, and in vitro diagnostics using recombinant technology). Sue Nie Park, Ph. D. Director of Blood Products Division Biologics Evaluation Department(B.E.D.) Korea Food and Drug Administration(KFDA)

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Presentation Transcript


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Perspectives on Regulation of Biopharmaceuticals

(Cell and tissue engineered products, and in vitro

diagnostics using recombinant technology)

Sue Nie Park, Ph. D.

Director of Blood Products Division

Biologics Evaluation Department(B.E.D.)

Korea Food and Drug Administration(KFDA)

[email protected]

March 22, 2005


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Outline

  • Mission Statement of Biologics Eval. Dept.

  • Approval Status in Biotechnological Products

  • Brief Overview Regulations

  • Brief Case Study(I) : TEMPS

  • Brief Case Study (II) : IVDs

  • Challenges


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Biologics Evaluation Department

Biologics Standardization Division

Vaccines Division

Biotechnological Products Division

Blood Products Division

Biologics Evaluation Division

,

Blood Products, In Vitro Diagnostics & Tissue Engineered Products

,

,

Recombinant Products, Cell & Gene Therapy Products

Bacterial

& Viral Vaccine

Safety and Efficacy Evaluation

National Standards, LIMS & GTN

,

,

Organization Structure


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Mission Statement

  • Scientific review and enact specifications for IND and NDA of biological & biotechnological products

    ▶ Vaccine, Recombinant products, Monoclonal antibody therapeutics, Blood products, Cell & gene therapy, TEMPs, In vitro diagnostics, Biochip, Artificial Blood etc

  • Lot release for biologics

  • Prepare notification and guidelines, etc

  • Advice to pharmaceutical safety bureau on technical matter

  • Establish the national standards

  • Researches for scientific evaluation of B.P.


Biological biotechnological products

Blood Derivatives

Vaccines

Blood Components

(혈액관리법 개정)

Monoclonal Antibodies

Biotech DerivedTherapeutics

WholeBlood

SomaticCell & GeneTherapy

TEMPS

Tissues

(인체조직안전및관리등에 관한 법률)

Xenotransplantation

Biological & Biotechnological Products


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Classification of Biological and Biotechnological Products

1. Blood Products, Vaccines, Monoclonal antibody products, Recombinant DNA products

2. Gene therapy

  • Viral vector : retrovirus, adenovirus, lentivirus etc.

  • Nonviral vector : plasmid, oligonucleotide etc.

  • 유전자조작된 세포- ex vivo유전자치료

    3. Cell therapy

  • Dentritic cell, bone cell, fat cell, skin cell, stem cell etc.


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

4. Xenotransplantation

  • 동물유래의 생 세포, 조직, 장기 또는 ex vivo에서 살아있는

    동물의 생 세포, 조직, 장기와 접촉한 사람의 세포, 조직 장기 등

    5. Tissue engineered products

  • Skin, Bone, Catilage, Cornea, Tendon, Ligament etc

    6. Microarray Chip

  • DNA Chip, Protein Chip, Lab on a Chip etc.


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Biotechnological drugs are

  • High value-added products ( EPO 1g → $670,000)

  • High growing and promising in the future

  • Environment friendly industry


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

국내 바이오벤처 설문조사(’03)

○ 실시기관 : 식약청, 보건산업진흥원

○ 실시대상 : 바이오벤처기업, 제약업계 등 516개소

○ 실시결과

1. 연구 및 첨단기술관련 인력부족

2. 허가심사 규정, 절차의 어려움

: 개별품목 특성이 강한 BT 평가관련 규정이 포괄적

: 개별제품별 기준 및 가이드라인 제시 필요

3. 제품화에 필요한 시험자료 부족

4. ICH, WHO 등 국제조화


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Risks of Biologics & Biotech. Products

  • Possibility of the contamination of unknown

    infectious agents

  • High risk of infectious contaminants for materials

    derived from many and unspecified human or animals

  • Difficulty in complete clearance of infectious

    contaminants in some cases


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

KFDA’s role in development in biologics & biotech. drugs

세포은행

(Cell Bank)

제조

발효공정 및 정제공정 개발 (실험실 규모)

생물, 생명공학의약품

후보물질 발굴

기초연구

바이러스

제거검증에

관한 연구

단클론항체의 경우

조직 교차반응성

안전성시험

급성세포독성

필수동물시험

시험공장규모

(Pilot Scale)로 제조

마스터

세포은행

(MCB)

제조용

세포은행

(WCB)

원료

(Bulk)

제 품

(Final Product)

재조합단백질 특성결정

광범위한 특성결정

특성결정

제조조건초과증식세포

(EPC/PPCB)

안전성시험

주요 바이러스

제거검증 연구

임상시험용 허가신청

(IND Submission)

광범위한 바이러스제거 검증 연구

안전성시험

임상시험용

Lot

Phase I

Phase II

Phase III 준비단계

건강한지원자를 대상으로

안전성을 입증하기 위한

소폭 용량결정 시험(ADME)

소규모 환자를 대상으로 한

초기 유효성·안전성 시험

광범위한 EPC/PPCB

특성결정

제조공정

검증

Phase III

제품허가신청

(NDA)

Marketing

Authorization

특정환자군에 대하여 유효성·안전성을 입증하기 위한 대규모 연구


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Preclinical test

(GLP)

Clinical Trial

(GCP)

Scientific

Review

Marketing

Authorization

선도물질개발

HTS

Phase I

신약 후보물질

개발

  • 부작용 보고

  • 불량의약품 보고

  • 약사 감시

  • 무작위 샘플검사

Phase II

Preclinical test

Phase III

신약후보물질 개량

Long term toxicity test

Phase IV

5 yrs

2 yr

3.5yr

1.5 yr

시판허가

IND

NDA

KFDA

Manufacturer

KFDA + Manufacturer


Investigational new drug ind application process

Investigational New Drug (IND) Application Process ?

  • Pre-IND Meeting

  • IND preparation and submission

  • IND Authorization or Clinical Hold

  • Phase I

  • Phase II

  • Phase III

  • Phase IV

의약품임상시험계획승인지침(식약청 고시 2002-65)


Preind meeting

PreIND Meeting

  • 상담 40일전에 서면 요청

  • 상담결과는 상담요청일 50일이내에

    서면으로 통보

  • 상담일 이전에 신청자와 수시 면담

  • 제출자료

    - 독성, 효력, 약리자료 등

    - 제품의 특성 규명자료(원료약품및그분량,

    효능효과, 용법용량, 제조방법 등) 등


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

IND 제출자료

전임상자료, 제품 개요 및 임상시험계획서

제조 및 품질관리에 필요한 시설 및 기구

자사 기준및시험방법에 관한 자료

처리기한 : 30일


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

  • IND 승인

  • Clinical Hold

    • Unreasonable and significant risk

    • Inadequate expertise of the clinical investigators

    • Insufficient information to assess risk

    • Investigator brochure is misleading, erroneous or materially incomplete


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Product Development Continuum

Product

Characterization

Full

Characterization

Phase I

Phase III

Phase II

Full GMP

Product Manufacture

Phase II

Phase III

Phase I


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

연번

제품명 (antibody)

성분명

Antibody type

항원 (antigen)

제조사

적응증

1

리오프로

(Reopro)

압식시맙

(abxicimab)

chimeric

Fab frament mab 7E3 - human

혈소판

GPIIb/IIIa receptor

한국릴리(주) (Centocor)

경피적 관동맥 혈관 확장술 시술중에 고위험군 환자들의 허혈성 심합병증을 예방하기 위하여 아스피린 및 헤파린의 보조요법-(희귀의약품)

2

제나팍스

(Zenapax)

다클리주맙

(daclizumab)

humanized

IL2 R-α

로슈

신장 이식 거부(희귀의약품)

3

맙테라주

(미국에서는 Rituxan)

리툭시맙

(rituximab)

chimeric

CD20

로슈

비호지킨 림프종

4

씨뮬렉트

(Simulect)

바실릭시맙

(Basiliximab)

chimeric

IL2 R-α

노바티스

신장이식 거부(희귀의약품)

5

허셉틴

(Herceptin)

트라스투주맙

(trastuzumab)

Humanized

HER-2

로슈

전이성 유방암(희귀의약품)

6

레미케이드

(Remicade)

인플릭시맙

(infliximab)

chimeric

TNF-α

쉐링푸라우

(Centocor)

크론병-(희귀의약품)

7

시나지스주

(Synagis)

팔리비주맙

(palivizumab)

Humanized

RSV

한국애보트

(MedImmune)

RSV 감염(희귀의약품)

8

휴미라주

(humira)

아달리무맙

(adalimumab)

recombinant human IgG1 mab

TNF-α

한국애보트

류마티스성 관절염(임상시험진행중)

9

마일로타그주 (Mylotarg)

겜투주맵 오조가마이신

(gemtuzumab ozogamicin)

Humanized

CD33

한국와이어스

재발성 CD33 양성의 급성 골수성 백혈병

(희귀의약품)

10

얼비툭스 (ebitux)

세툭시맘 (certuximab)

chimeric

EGFR

머크코리아

대장암, 두경부암, 비소세포폐암(임상시험진행중)

11

아바스틴

(avastin)

베바시주맙

(bevacizumab)

Humanized

VEGF

로슈

Solid tumor (NDA신청중)

12

랍티바 (raptiva)

에팔리주맙 (efalizumab)

Humanized

CD11a

한국세로노

(제넨텍)

중증 판상 건성(희귀의약품)

Monoclonal Antibody


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Recombinant Proteins

  • 정의 : 유전자조작기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등

  • 최초허가년도 B형 간염백신(1987)

  • Hormones(Growth hormone, insulin, calcitonin, FSH)

  • Cytokines(Interferons, interleukins, EPO, CSF, EGF, FGF, neurotropic factors)

  • Clotting factors(Factor VIII, factor IX)

  • Vaccines(Hepatitis B vaccines)


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

1

EPO α

엘지생명과학

동아제약

씨제이

만성 신부전 환자의 빈혈 등

EPO β

중외(일본 쮸가이)

만성 신부전 환자의 빈혈 등

2

G-CSF

제일기린

동아제약

제일제당

녹십자

항암화학요법후 호중구 감소증

3

소마트로핀

한국릴리

한국화이자

한국세로노

노보노디스크

엘지생명과학

소아의 성장부전

4

IFN

한국로슈

C형 간염

PEG-IFN

한국로슈

쉐링프라우코리아

C형 간염

5

IL-2(알데스류킨)

협진(수입사)

18세 이상의 전이성 신장세포암(희귀)

※ 국내개발중인 IL-2 있음(임상시험진행중)

6

IL-11(오프레베킨)

한국와이어스

심한 혈소판 감소증의 위험이 높은 비골수성 암환자에 있어서 골수억제성

화학요법에 따른 심한 혈소판 감소증의 예방 및 혈소판 수혈의 대체

- 고용량 항암화학요법후 혈소판 감소증의 예방- ( 희귀)

7

EGF

(재조합인간상피세포)

대웅제약

당뇨병성 궤양- (희귀)

8

GM-CSF

엘지생명과학

항암화학요법에 의한 호중구 감소

Recombinant Protein


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

9

혈액응고인자 Ⅶa

노보노디스크

혈액응고인자(FⅧ 또는 FⅨ)에 대한 항체를 가진 혈우병 환자에 사용

10

IFN-β

한국쉐링

다발성 경화증

※ 국내개발중인 IFN-β 있음(임상시험진행중)

11

IFN-β 1b

한국세로노

다발성 경화증

12

베카플러민

한국얀센

당뇨병성 족부궤양

13

레피루딘

한독약품

정맥내 투여등 비경구적 항혈전요법을 필요로 하는 혈전색 전질환및 제2형 헤파린기인성 혈소판감소증(Heparin-

associated thrombocytopenia type II)을 나타내는 환자의 항응고 치료.

14

레피루딘

한독약품

정맥내 투여등 비경구적 항혈전요법을 필요로 하는 혈전색 전질환및 제2형 헤파린기인성 혈소판감소증(Heparin-

associated thrombocytopenia type II)을 나타내는 환자의 항응고 치료.

15

Regular 인슐린

한국릴리

Type 1 및 Type II 당뇨병

※종근당이 개발한 국내 regular 인슐린있음

16

NPH 인슐린

한국릴리

Type 1 및 Type II 당뇨병

17

인슐린글라진

한독아벤티스파마

Type 1 및 Type II 당뇨병

18

인슐린아스파트

노보노디스크

Type 1 및 Type II 당뇨병

19

인슐린라이스프로

한국릴리

Type 1 및 Type II 당뇨병


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Cell Therapy


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Gene Therapy


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Vaccines


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

In vitro Diagnostics

<2001-2003. Blood products division>

  • Tumor marker(27)

    CEA(12), CEA/AFP(1), 방광암(1), HCCR-1(1), AFP(12)

    Infectious disease(28)

    Anti-HBV(2), Anti-HCV(14), Syphilis(5), Malaria(3), SARS(1), TB(1),

    H. Pyroli(2),

  • Miscellaneous(37)

    자가면역 질환(34) , 혈변(2), AST(1),


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Regulation of Biologics & Biotech. Products

  • 생물학적제제등 허가및심사에관한규정

    (KFDA Notification No 2003-26, 2003. 5)

  • 의약품등 기준 및 시험방법 심사의뢰서

    심사규정(KFDA Notification No 2003-60,

    2003. 12)


Brief case study i temps

Brief Case Study(I) : TEMPS


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Definition

  • 생물학적제제등 허가및심사에관한규정

    (KFDA Notification No 2003-26, 2003. 5) 중

    13. 세포치료제

  • 의약품등 기준및시험방법심사의뢰서심사규정

    식약청고시 제2003-60호 (2003. 12. 22)

    5. 세포치료제를 따름

  • “세포치료제(Cell Therapy Products)”라 함은 세포와 조직의 기능을 복원시키기 위하여 살아있는 자가(autologous), 동종(allogenic), 또는 이종(xenogenic) 세포를 체외에서 증식 선별하거나 여타한 방법으로 세포의 생물학적 특성을 변화시키는 등의 일련의 행위를 통하여 치료, 진단 및 예방의 목적으로 사용되는 의약품


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

  • 본 규정은 1998년 3월 FDA에서 발행한

    『Guidance for Human Somatic Cell Therapy

    and Gene Therapy』와 유사

  • Somatic Cell Therapy Definition: "administration

    to humans of autologous, allogeneic, or xenogeneic

    livingcells which have been manipulated or

    processed ex vivo"


What are some challenges to manufacturing cell therapy

What are some challenges to manufacturing cell therapy ?

  • Patient specific lots

    • One dose or one patient with multiple doses with

      limited product for testing

    • Need to prevent product mix-ups

  • Maintaining function and viability

    • Manufacture, testing, storage, and administration need to preserve cell viability and function

  • Reproducibility/Consistency of product lots

    • Bioassay variability and starting material variability contribute to challenge

  • No terminal sterilization


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

기준 및 심사의뢰서 작성규정

  • 의약품등 기준및시험방법심사의뢰서심사규정

    식약청고시 제2003-60호 (2003. 12. 22)

  • 제출자료

    1. 세포채취(Collection of cells)

    : 종류, 공여자 선택기준, 조직 타이핑, 채취과정, 운반 등

    2. 세포배양

    : 품질관리과정, 세포배양 배지, 외래성미생물부정시험, 세포확인

    물질의 특성규명, 세포배양 주기 등

    3. 세포은행과정

    : 세포 기원, 특성, 세포은행 유효기간, 해동세포 시험 등

    4. 최종제품


Donor screening serological screening

Donor Screening: Serological Screening ?

Minimum Viruses:

  • HIV 1&2

  • HTLV 1 & 2

  • Hepatitis B

  • Hepatitis C

  • Other viruses according to tissue

    e.g. B19 & TTV - haematopoietic cells

    HPV - epithelial cells


Sources of viral contamination

Sources of Viral Contamination

  • From human viruses, originating in the

    donated tissues, within the cell bank

  • From feeder cells used to support stem

    cell growth or reagents used to sort cells

  • From media and media supplements


Contamination by animal derived viruses

Contamination by Animal DerivedViruses

  • Feeder Cells

  • Antibodies used to sort cells

  • Media Components


Feeder cells even when irradiated can release infectious virus

Feeder Cells, Even When Irradiated Can ReleaseInfectious Virus ?

  • Retroviruses may be induced by irradiation

    or azacytidine

  • Circoviruses highly resistant to irradiation

  • Irradiated mouse fibroblast feeders


Adventitious agents from media

Adventitious Agents From Media

  • Bovine foetal calf serum

  • Porcine trypsin(retrovirus ?)

  • Amino acid and other supplements

    • Murine

    • Human

  • If possible, use serum free, alternatives

    such as recombinant or plant derived products


Newly discovered and emerging viruses

Newly Discovered and Emerging Viruses

  • Hepatitis E virus

  • Circoviruses

  • Borna disease virus

  • Bunyaviruses / Arboviruses

  • Unknown viruses !


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

1

세포의 종류

2

세포공여자의 선택 기준

세포채취

조직 타이핑

3

4

세포채취 과정

5

품질관리 과정

6

세포배양 배지

세포배양에서 외래성미생물부정시험

7

세포배양

세포의 확인

8

치료효과를 갖는 물질의 특성

9

10

세포배양 주기


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

세포의 기원 및 내력

11

세포은행 과정

12

13

세포의 특성

세포은행 과정

외래성미생물부정시험

14

세포은행의 유효기간

15

해동세포에 대한 시험

16

세포의 확인시험

17

미생물 부정시험

18

제조용 세포은행

바이러스 부정시험

19


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

확인

20

제조과정 중에

사용되는 물질

순도

21

역가 등의 규격

22

외래성 미생물 없다는 증명

23

잔류물질의 농도범위

24

동물유래물질

잔류물의 제거방법과 제거효과를 보여주는 시험

25


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Test Items

MCB

WCB

무균시험 (Bacterial and Fungal Contaminants)

마이코플라즈마 (Mycoplasma)

동종효소분석시험 (Isoenzyme Analysis)

외래성 바이러스

부정시험

Viral contaminants (in vitro, more than appropriate 3 cell lines)

Inapparent Viruses (in vivo, suckling mice, guinea pigs, eggs)

인간유래 세포주 필수 Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), and hepatitis B and C(HBV, HCV)

세포 기원등과 관련한 선택 papilloma-, adeno- and Herpes 6 viruse

레트로

바이러스

부정시험

Infectivity assay

Presence of Viral-Like Particles (TEM)

RT assay

발암원성 시험 (Tumorigenicity)

Chromosome Analysis (Karyology)

Cell Number

Cell Viability

Cell Bank


Final products information examples product specific

Final products information(Examples, Product specific)

  • Product characterization

    • Identification, Purity, Potency, Sterility(?), Stability

    • General safety(?), Set lot release specifications

  • Product safety testing

    • Sterility(?, 14 days), Mycoplasma(?, 28days), Pyrogenicity/Endotoxin

    • Freedom from Adventitious Agents (PCR)

  • Lot to consistency


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

조직검사

( HIV, HBV, HCV 등)

Feeder cell bank

세포분리

P2

MCB

마이코플라즈마

동종효소분석 등

[ 제조공정 Flow Chart 예시 ]

MCB

외래성 바이러스

부정시험 등

WCB

마이코플라즈마

외래성 바이러스

부정시험 등

WCB

Retrovirus 부정시험,

발암원성 시험 등

Production Cell

마이코플라즈마,

Retrovirus 부정시험 등

최종제품 품질검사

확인, 순도, 역가시험 등

Graft 접종

배양

포장

최종배양세포 시험

CFE및 확인시험 등

영하 70도 저장


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Which products are tissues and which are therapeutics ?

Minimally manipulated?

No

Yes

Homologous use? (normal function)

No

Yes

Is it a sterilizing, preserving, or storage agent with no new clinical safety concerns?

Therapeutic

Yes

Combined with drug or device?

No

No

Yes

Autologous use?

OR

Allogeneic use in first or second degree relative?

OR

Reproductive use?

Systemic effect or dependent on metabolic activity of the cells?

No

Yes

Exception

(cells and tissues are not regulated if they are removed from and returned to the patient in the same surgical procedure)

No

Tissue

Yes


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

인체조직안전 및 관리등에 관한 법류(’05. 1. 1 시행 예정)

  • 장기등이식에관한법률 규정에 의한 장기등에 속하지 아니하는 것

    1. 뼈, 연골, 근막, 피부, 양막, 인대 및 건

    2. 심장판막, 혈관

  • 조직은행 허가

  • DBM(Demineralized bone matrix) + Preservative : Tissue

  • DBM + glycerol, sodium hyaluronate, gelatin(Handling agent) : Device(USA)


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Tissue Engineered Products

  • 국내에서는 허가 기관인 식품의약품안전청에서 그 제조 원리와 제품의 성상(생체재료 등)에 따라서 분류하여 관련 부서에서 허가에 관련하여 기술적 검토 및 심사

  • 세포 및 생체재료(천연고분자 혹은 합성고분자)로 구성

  • 이종이식 관련

생물의약품평가부

혈액제제과

생물의약품평가과

  • 기준 및 시험방법의 심사

  • 안전성•유효성 심사업무


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Tissue Engineered Products

  • Keratinocyte (autologous) + Biomaterial(HA)

  • Fibroblast (autologous) + Biomaterial(HA)


What are potential concerns for cell device combinations temps

What are potential concerns for cell-device combinations(TEMPs) ?

  • Impact of the device upon the biologic

    • Genotypic or phenotypic changes in cells/tissues

    • Survival of cells/tissue within the device

    • Potential benefits need to be demonstrated

      • Barrier to immune rejection

      • Barrier to transmission of adventitious agents

  • Impact of the biologic upon the device

    • Clogging

    • Degradation – changes in rate of breakdown of biodegradable materials

  • Biocompatability


Risk factors in tissue engineered products

Risk Factors in Tissue Engineered Products ?

  • Microbiological contamination associated with source materials, including the possibility of latent viruses

  • Disease transmission.

    - allogeneic sources (cancer, blood disorders and genetic diseases)

  • Contamination associated with the production process.

    - need standard operating procedures and quality systems

  • Risks associated with the delivery of un-wanted cells.

    - need identification and characterization of tissue


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

  • The risks of mix-ups in the process, specifically when using autologous cells, and the risks of transposing products from one patient to another.

    - Need quality system, labelling and the genetic characterisation of cells.

  • Risks associated with the modification of cells during the processes of cell amplification or differentiation, especially those involving genetic manipulation

  • Risks inherently associated with the scaffold / matrix component.


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

  • Risks associated with achievement of sterility of the final product, which may be a complex combination of cells and materials and biologically active agents.

    - need process evaluation

  • Risks associated with the potential toxicity of cryopreservatives, process additives and other residues

  • Risks associated with the performance of the final product

  • Unknown risks associated with the interaction between cells and scaffolds

  • Patient specific responses, such as penicillin allergy or allergy to substances used during processing.

    - need a well-defined patient history


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

Product

Safety &

Efficacy

Stability

Specifications

Comparability

Consistency

Purity

Process control

Identity

QA/QC

Manufacturing

Characterization

Potency

Tracking

Biomaterials

Facilities

Product Safety

Product Testing

Biocompatability

Donor Screening

Summary:Use the regulatory approach that is proportional to the degree of risk


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Challenges

○개별적 특성이 강한 유전자치료제, 세포치료제, 조직공학제품, DNA 칩, 제대혈, 인공혈액 등 첨단 생명공학제품의 안전관리를 위하여 국제조화된 그리고 국내 현실에 부합하는 제도 및 규정 제정을 위한 노력 

○ 첨단 생명공학의약품은 매우 다양하고 개발이 급속히 증가하고 있어 이를 위한 전담부서 및 전문평가인력 확보를 위한 노력


Brief case study ii in vitro diagnostics manufactured by biotechnology

Brief Case Study(II)In vitro diagnostics manufactured by biotechnology


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체외진단용의약품의 정의

인체에서 유래하는 시료를 검체로 하여 검체 중의 물질을 검출하거나

측정하여 인체의 질병감염여부 등을 판정할 목적으로 사용되는 시약

통상 다른 기구 등 (보조시약 포함)과의 조합에 의해 사용되는 경우 (예: 키트)를 포함

다만, 체외 진단용 의약품을 실험실적으로 사용할 때 보조적 또는 부수적으로 사용되는 것으로서 그 자체만으로는 진단 등 목적으로 사용되지 아니하는 실험실적 조제시약, 반응 전 후 처리시약, 생화학 자동분석기용 시약 등과 같은 보조 시약류는 제외

<식품의약품안전청고시 제2003-38호 (2003.5.9) 의약품•의약외품의 제조•수입품목허가 신청(신고)서 검토에 관한 규정>


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Scientific Review

국내에서는 허가 기관인 식품의약품안전청에서 그 제조 원리와 제품의 성상에 따라서 분류하여 관련 부서에서 허가에 관련하여 기술적 검토 및 심사

  • 재조합, 단클론, tumor marker, histocompatibility, allergy

생물의약품평가부

혈액제제과

생물의약품평가과

  • 기준 및 시험방법의 심사

  • 안전성•유효성 심사업무


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기준 및 심사방법 관련 규정 내용

  • 의약품 등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사 규정

    (식약청 고시 제 2003-60호)

  • 제2조 3항 8호 : 체외진단의약품 - 성상 및 효능 시험 항을 용법

    용량항의 조작법 등에 따라 설정한다.

  • 제3조 (첨부자료) 6항 :

  • 성능시험, 표준물질, 최종제품 3회 이상 성적서

  • HIV, HCV, HBV 음성 (구성시약이 사람혈액유래)

  • <개발 경위, 국내외 사용현황, 용법용량 근거, 기존 제품과 비교자료,

    보존조건 및 유효기간 설정자료, 방해물질, 타서브타입과의 교차반응에

    관한 자료, 수입품 (FSC, 품목허가증) >


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안전성•유효성 심사대상 및 관련규정

  • 관련규정

    1. 의약품•의약외품의 제조•수입 품목허가신청(신고)서 검토에 관한 규정

    (2003. 5. 9. 식품의약품안전청고시 제 2003-38호)

    2. 의약품 등의 안전성•유효성 심사에 관한 규정

    (2003. 4. 14. 식품의약품안전청고시 제 2003-17호)

  • 안전성•유효성 심사대상 품목

    측정원리 또는 측정항목이 새로운 체외진단용의약품

    [ 의약품 등의 안전성•유효성 심사에 관한 규정 제 3조 (심사대상)

    제1항 제3호 및 제5조 (의약품 등의 제출자료의 범위) 제4항 제1호 내지 제6호 ]


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업무처리 흐름도

민원인

식품의약품안전청

처리기관

신 청 서

접 수

소비자보호담당관

생물의약품평가부

접 수

기준심사

생물의약품평가부 해당과

보완자료 제출

보완 접수

소비자보호담당관실

생물의약품평가부 해당과

보완자료 심사

생물의약품평가부 해당과

결 재

결과통보

소비자보호담당관실


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기준 및 심사의뢰서 작성규정

식품의약품안전청 고시 제 2003-43호 (2002. 8. 1)의약품 등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사규정

  • 체외진단용의약품

    체외진단용의약품 성상 및 효능 시험항의 용법 · 용량 항에 관한

    조작법 등에 따라 설정한다.

  • 첨부자료

    1. 성능시험

    특이성, 감도, 재현성, 첨가회수 및 측정범위에 관한 시험 등

    2. 표준물질의 설정 등 규격에 관한 자료


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검토 대상 항목(표준품)

  • 표준검체 우선순위

  • 첫째, 국제표준품

    - 소량을 calibration 목적으로만 공급

  • 두번째, 국가표준품

    - 국내표준품을 제외하고 사실상 공급 안됨

  • 세번째, 유명 시약회사 등의 상용표준품

    - 확인 등의 최소 시험이 요구될 수 있음

  • 네번째, Calibration등이 수행된 자사 표준품

    - 국제표준품등에 의한 calibration 전제

    혹은 대상 질환이 확진된 음/양성 임상패널


Perspectives on regulation of biopharmaceuticals cell and tissue engineered products and in vitro diagnostics using recombinant technology

  • 표준검체 관련 제출자료

    표준품의 경우

    - 표준품 제조기록서

    - 표준품 규격서

    - 표준품 품질관리 관련 문서

    - 표준품 유효기간 설정 관련 자료

    임상 패널의 경우

    - 병원의 제공확인 공문 (리스트 포함)

    - 병원 결과와의 비교 시험 자료

    - 기타 신뢰성 입증 관련 자료

    (예 표준품 과의 비교 등)

    - 표준품 사용 불가 관련 사유서


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3. 최종제품의 기준 및 시험방법

- 3회 이상의 시험 성적서

4. 구성시약 중 인간혈액 유래물질이 포함되었을 경우

- HIV, HCV, HBV 음성 이라는 자료

5. 제품의 특성에 따라 아래의 자료를 요구 할 수 있음

- 개발 경위 및 국내 • 외 사용현황에 관한 자료

- 용법 • 용량 근거자료

- 상관성에 관한 자료(기존 제품과의 비교시험자료)

- 보존조건 및 유효기간 설정자료

- 방해물질, 타 서브타입과의 교차반응에 관한 자료

- 수입품의 경우 FSC 사본이나 품목허가증 또는 그와 유사한 자료


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안전성·유효성 심사 제출자료목록

1. 개발경위, 측정원리 및 방법, 외국의 사용현황,

임상진단상의 의의에 관한 자료

2. 용법·용량의 설정근거에 관한 자료

3. 사용상의 주의사항 설정에 관한 자료

4. 저장방법 및 사용기간의 설정에 관한 자료

5. 시험결과에 대한 임상적 고찰

6. 동일목적으로 사용되는 다른 체외진단용의약품과의

상관성에 관한 자료

< 식품의약품안전청고시 제2003-17호 (2003.4.14) “의약품 등의 안전성·유효성심사에 관한규정 >


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쯔쯔가무시

개발의 경위

1.쯔쯔가무시 개요

- 1985년 경남 진해지역에서 처음 밝혀졌음

- 현재는 국내에서 가을철에 유행하는 열성질환 중 가장 흔한 질병

2. 병원체, 감염경로

- 병원체는 리켓치아 (Orientia tsutsugamushi )

- 병원체에 감염된 털진드기 (Trombiculid mite)의 유충에 물려 감염

- 늦가을인 10, 11월에 주로 발생

3. 임상증상 및 치료

- 유충에 물린 뒤 약 1-3주가 지나면 오한, 발열, 두통

- 0.5-0.8 cm의 궤양형성 (eschar)

- 일부환자에서 호흡기 증상을 호소

- X-선 촬영을 하면 폐침윤을 볼 수 있음


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흡수패드

대조선

검사선

니트로셀룰로오스

골드콘쥬게이트패드

검체 패드

반응원리

  • Rapid Kit의 구조


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원료의약품 주성분

  • 골드접합체 : 유전자 재조합 B6 표면항원 접합 콜로이드

    (XX, YY, ZZ 항원)

  • 검사선 : 유전자재조합 표면항원

    (XX, YY, ZZ 항원)

  • 대조선 : 산양 anti-mouse IgG

  • 나이트로셀룰로오스 막, 콘쥬게이트 패드, 검체패드 등


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효능효과

  • 사람의 전혈, 혈청 및 혈장중의 쯔쯔가무시 항체 정성 검사

용법 및 용량

  • 반응원리 : 양성 (검사선에서 항원/항체/항원 결합물에 의한 보라색)

  • 검체 : 전혈, 혈장 또는 혈청

  • 검사방법 :

    . 점적부위(S)에 혈청(Xul), 혈장(Xul), 또는 전혈(Xul)을 넣고

    즉시 첨부된 검체 희석액 X-Y방울을 떨어뜨린다.

    . 검사개시 후 X-Y 분 후에 결과 판독


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기준 및 시험방법

  • 음성표준검체 (X개) : 음성판정

    - 양성표준검체 (저/중/ 고역가, 각X개) : 양성판정

성능시험 자료

  • 특이도 및 감도시험

    양성혈청 (XYZ개), 음성혈청 (XYZ개)

    - 재현성

    동일Lot에 대한 날짜별, 시험자간, 시험자 내 3 Lot

    표준검체로 각 3회씩


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제조방법(근거 자료제출)

원료 및 중간제품의 품질관리 규격, 시험방법, 성적서

정도관리혈청

  • 표준검체 관리 방법서 및 규격서

    . 검사시작전 – XY 도 이하에서 보관되어 있는 표준검체를 상온에

    도달하도록 하여 사용 전 vortexing 한다

    . 준비된 각각의 양/음성 표준검체를 검사용 디바이스 검액

    점적부위(S) 에 약 XY ul씩 점적

    . 검체희석액 X-Y 방울을 넣고 10-15분 후에 판정


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동일목적의 타사제품과 비교

  • 타사제품(예 : “쯔쯔가무시 XXXXX”)

  • 민감도 비교 결과 (양성검체 XYZ개)

    관련회사: 99%

    A 사 등 : 81%

  • 특이도 비교 결과 (음성검체 XYZ개)

    관련회사 : 96%

    A 사 등 : 94%


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방해물질에 관한 자료

  • 항응고인자의 영향

    (EDTA, 헤파린, 구연산나트륨)

보존조건 및 유효기간 설정자료

  • 안정성 시험 실온(2-30도)에서 18개월

구성 시약 중 인간혈액 유래물질 포함시 HIV, HCV 및 HBV 음성자료


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품질관리에 관한 자료

  • 각 공정 단계에 대한 품질관리 자료

  • 시험항목

  • 규격

  • 설정 근거 (필요에 따라)

  • 표준작업지침서(SOP)

  • 표준품에 대한 자료

    (표준품의 제조방법, 기준, 품질관리기준, 성적서 등)

  • 시험 결과(3회이상)


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향후 과제

  • 국내제조품 vs 수입품 : 평가의 조화

  • 매뉴얼 제품 vs 자동화 제품

  • 각 제제의 특성에 맞은 작성 지침

  • 체외진단의약품 GMP

  • 수거 검사 등 사후 관리


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