Vascularites syst miques aspects th rapeutiques
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Vascularites systémiques Aspects thérapeutiques. DES Médecine Interne Pierre Duffau (MCU-PH, Sce Pr Longy). 09/11/12. Classification. ANCA+ ANCA-. PAN/HBV/HCV Cryo/HCV. granulomateuses non granulomateuses. nécrosantes non nécrosantes. Pronostic.

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Vascularites systémiques Aspects thérapeutiques

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Presentation Transcript


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Vascularites systémiquesAspects thérapeutiques

DES Médecine Interne

Pierre Duffau (MCU-PH, Sce Pr Longy).

09/11/12

.


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Classification

ANCA+

ANCA-

PAN/HBV/HCV

Cryo/HCV

granulomateuses

non granulomateuses

nécrosantes

non nécrosantes


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Pronostic

  • 1958: WG. 82% mortalité à 1 an, 89% à 2 ans.

Walton EW. Br J Med, 1958.

CS

Endoxan

  • 2009: Survie à 5 ans: WG=87%

Eriksson P. J Intern Med, 2009.

Rituximab

...

Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Objectifs

  • Traitement d’induction (=obtention rémission)

  • Traitement d’entretien (=maintien rémission)

  • Traitement des poussées

  • Nouveautés


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Traitement adapté à la sévérité

  • FFS (five factor score)

    • Age supérieur à 65 ans

    • Créatininémie > 145uMol/l

    • Atteinte digestive

    • Myocardiopathie spécifique

    • Absence d’atteinte ORL

  • BVAS: Birmingham vasculitis activity score


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Traitement standard

Induction

Entretien

Prednisolone

CYC

AZA/MTX

0 3 6 9 12 15 18 24 months

CYC; cyclophosphamide, AZA; azathioprine, MTX; methotrexate


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

  • Induction


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

-de leucopénie

Dose cumulée plus faible

CYCLOPS

de Groot et al, Ann Int Med 2009


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

  • Suivi médian (4,3 ans)

  • Plus de rechutes dans le groupe Pulse (p=0,029)

  • Pas de différence mortalité, morbidité, fonction rénale

CYCLOPS

Harper L et al, Ann Rheum Dis 2012


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Induction: Traitement de référence

  • Bolus IV de méthylprednisolone (15mg/kg/j J1, J2, J3), relais prednisone 1mk/kg/j)

  • Cyclophosphamide IV: 600mg/m2 (à adapter à la fonction rénale et l’âge>65 ans), dose maximale: 2g/bolus J1, J15, J30, puis 750 mg/m2, dose maximale: 1.2g/bolus, toutes les 3 semaines (minimum 3 mois soit 6 bolus, maximum 12 bolus)

Mukhtyar C. Ann Rheum Dis, 2009. (recommandations de l’EULAR)


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Induction: Stéroides seuls dans les vascularites de bon pronostic?

In CSS patients with an FFS of 0, survival was excellent, confirming the predictive value of the FFS in this disease. First-line therapy with CS achieved remission in most patients, but relapses were common, and one-third of them required additional immunosuppressive therapy. AZA or pulse CYC was fairly effective in treating CS-resistant disease or major relapses. Over the long term, most patients continued to take oral CS, which might explain the high rate of CS-related adverse events.

Guillevin L. Arthritis Rheumatism, 2008. (CHUSPAN)


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Induction: Stéroides seuls dans les vascularites de bon pronostic?

PAN: Oui

Wegener: Non


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Induction:Place du MTX?

20-25mg/semaine

De Groot K. Arthritis Rheumatism, 2005. (NORAM)


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Induction:Place des EP?

  • EP>CS pour ESRD et indépendance dialyse

  • Pas de =ce/survie


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Induction:Place des anti-TNF alpha?

  • CS + CYC + Etanercept vs CS + CYC + Placebo

WGET.NEJM, 2005.

  • Infliximab

  • Infliximab + traitement conventionnel: 88% de rémission

  • Infections sévères (21%)

Booth A. J Am Soc Nephrol, 2004.

Place de l’infliximab dans les vascularites réfractaires

Bartolucci P. Rheumatology, 2004.


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Induction:Place du Rituximab?


Rituximab vascularites anca tude rave 1

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (1)

WG ou MPA sévères

PR3- ou MPO- ANCA+

(n = 200)

1-3 g i.v. méthylprednisone

PrednisoneRTX i.v. (375 mg/m2 x 4)

CYC-PBO pour 3-6 mois

PrednisoneRTX-PBO i.v.

CYC (2 mg/kg p.o.) pour 3-6 mois

AZA-PBO pour 12-15 mois

AZA pour 12-15 mois

115

  • Objectif : étude RTX versus CYC en induction de rémission des vascularites à ANCA

    • étude de non-infériorité

      • évaluation à 6 mois

      • critère principal de jugement : BVAS = 0 et corticothérapie = 0

      • critère secondaire : BVAS = 0 et corticothérapie < 10 mg

    • critère d’inclusion

      • vascularites à ANCA sévères (BVAS > 3) – BVAS moyen = 8

        • MPO+ (34 %) ou PR3+ (66 %)

ACR 2009 - D’après Stone (550)


Rituximab vascularites anca tude rave 2

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (2)

Critère principal de jugement

rémission complète à 6 mois : BVAS = 0 et corticoïdes = 0

116

  • Critère secondaire de jugement

    • rémission à 6 mois : BVAS = 0 et corticoïdes < 10 mg

Stone JH.NEJM, 2010.

La Lettre du Rhumatologue


Rituximab vascularites anca tude rave 3 rechute

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (3) – rechute

118

  • Rechute sévère dans les 6 mois

Stone JH.NEJM, 2010.

La Lettre du Rhumatologue

ACR 2009 - D’après Stone (550)


Rituximab vascularites anca tude rave 4

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (4)

Tolérance

32,7 % d’effets indésirables dans le groupe CYC versus 19,2 % dans le groupe RTX, essentiellement liés aux leucopénies grade > 2 plus fréquentes dans le groupe CYC (n = 16) que dans le groupe RTX (n = 5)

pas de différence sur

infections

tumeurs

!

119

  • RTX non inférieur à CYC p.o. dans l’induction de la rémission des vascularites à ANCA sévères

  • Pas de différence dans les sous-groupes avec atteinte rénale sévère ou hémorragie intra-alvéolaire

  • RTX : meilleur profil de tolérance que le CYC

Stone JH.NEJM, 2010.

La Lettre du Rhumatologue

ACR 2009 - D’après Stone (550)


Rituximab dans les vascularites anca rituxvas 1

Rituximab dans les vascularites à ANCA. RITUXVAS (1)

Étude de supériorité du RTX versus CYC dans le traitement d’induction des vascularites à ANCA (Jones et al. NEJM 2010)

CYC 2 x 15 mg/kg + RTX 4 x 375 mg/m² (n = 33)

R

CYC 6-10 x 15 mg/kg (n = 11)

126

  • Critère d’inclusion : vascularites à ANCA de diagnostic récent, avecune atteinte rénale active (biopsie avec glomérulonéphrite nécrosanteet/ou hématurie +)

  • Patients

    • 68 ans, 50 % de Wegener et 50 % de polyangéite microscopique,BVAS 18

    • PR3-ANCA 57 %, MPO-ANCA 43 %

    • Débit de filtration glomérulaire 18 ml/mn, avec 20 % en dialyse

  • Critère principal de jugement : rémission persistante (BVAS 0 à 6 moiset persistant sur 6 mois) et effets indésirables sévères évalués à 2 ans

ACR 2010 - D’après Jones (676)


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Rituximab dans les vascularites à ANCA. RITUXVAS (2)

Résultats

Rémission persistante

RTX 76 % versus CYC 82 % (NS)

Taux de rechutes dans les 2 groupes

RTX 21 % versus CYC 18 % (p = 1,00)

Amélioration du DFG

RTX  20 ml/mn/m² et CYC  16 ml/mn/m²

Insuffisance rénale terminale

RTX 6 % versus CYC 0 % (p = 0,57)

Tolérance respective des traitements

effets indésirables sévères : 61 % RTX versus 36 % CYC (IRR = 1,16 ; IC95 : 0,64-2,22 ; p = 0,64)

décès : RTX 18 % versus CYC 27 % (NS)

127

  • Dans cette indication, la supériorité du RTX n’est pas démontrée mais les profils d’efficacité et de tolérance à 2 ans sont comparables à ceux du CYC

ACR 2010 - D’après Jones (676)


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

  • Entretien


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Entretien: traitement de référence

  • Azathioprine:

  • 2 mg/kg/j. 12 mois à compter de la rémission

  • puis 1.5 mg/kg/j pendant…. 5 ans?

  • intolérance

  • que faire en cas de rechutes?


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Entretien: place du MTX?

  • MTX (7.5 mg/s à 20mg/s à 8s) vs LEF (100mg/j/3j. 20mg/j/4s. 30mg/J/2ans)

Arrêt de l’essai dans le bras MTX pour rechutes précoces

Metzler C. Rheumatology, 2007.

  • MTX (0.3 mg/kg/s) vs AZA (2mg/kg/j) pendant 12 mois

Pas de différence pour ES (décès, arrêt du traitement)

Pas de différence pour le taux de rechutes à 12 mois

ES (56% MTX vs 46% AZA)

Pagnoux C. N Eng J Med, 2008.


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Entretien: place du MMF?

Plusieurs essais ouverts suggèrent l’efficacité du MMF dans le maintien de la rémission

Hiemstra TF. Nephron Clin Prat, 2007.

Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission Maintenance in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2010;304(21):2381-2388.

  • MMF (2g/j) vs AZA (2mg/kg/j)

  • Rechutes: MMF 55% vs AZA 38%

  • ES: pas de différence


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Rituximab et maintien de la rémission

B

C

A

Smith RM. Arthtritis Rheum,Nov 2012

A: Induction par ritux (n=28)

B: Induction par ritux puis entretien ritux (1gr/6mois/2ans) (n=45)

C: Patients A en rechute puis entretien (n=19)


La r ponse au rituximab dans les vascularites anca est stable sur le long terme 1

La réponse au rituximab dans les vascularites à ANCA est stable sur le long terme (1)

Les études RAVE et RITUXVAS ont démontré l’efficacité du rituximab dans les vascularites à ANCA

Objectif de cette nouvelle étude :

identifier le type de réponse et de rechute après un traitement par rituximab

identifier les marqueurs biologiques prédictifs d’une rechute

Étude ouverte et prospective chez des patients atteints d’une vascularite sévère (n = 23) résistante au cyclophosphamide (ou contre-indication)

  • BVAS 3.0

  • VDI

  • CRP

Retraitement à la suite d’un diagnostic clinique de rechute

60 mg/j

30 mg/j

M15

  • M6

  • Réponse :

  • Complète : BVAS = 0

  • Partielle : BVAS < 50 %

  • Réduction des doses de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs

M9

M12

M3

J1

J15

Prednisolone

Rituximab

Méthylprednisolone

EULAR 2011 - D’après Dass S. et al., abstract OP0049, actualisé


La r ponse au rituximab dans les vascularites anca est stable sur le long terme 2

La réponse au rituximab dans les vascularites à ANCA est stable sur le long terme (2)

Taux de rémission après chaque cycle

Délai de rechute

Non

Délai moyen avant rechute

Complète

Partielle

100

90

Cycle 1 : 82 semainesCycle 2 : 76 semainesCycle 3 : 92 semaines

80

80

70

60

60

50

p = 0,376

Patients sans rechute (%)

Patients (%)

40

40

30

20

20

10

0

0

Cycle 1

Cycle 2

Cycle 3

Semaines post-RTX

0

50

100

150

120

(n = 16)

(n = 13)

(n = 23)

  • Diminution du BVAS de 9,9 à 1,2 à la 26e semaine post-RTX

  • Réponse prolongée, souvent beaucoup plus que 24 semaines

  • Rechute moins sévère que la présentation initiale et avec une bonne réponse au nouveau traitement

  • Pas d’aggravation des lésions séquellaires avec ce traitement instauré en cas de rechute

  • Pas d’identification de biomarqueurs permettant de prédire la réponse ou la rechute

EULAR 2011 - D’après Dass S. et al., abstract OP0049, actualisé


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

  • Rechutes


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Rechutes: PEC mal codifiée

  • Corticothérapie

  • CYC

  • EP

  • MMF

  • LEF

  • IgIV

  • Infliximab

  • Rituximab

WG: Penser au Bactrim (diminution du portage de Staph Aureus, mais pas de preuve sur la prévention des rechutes))


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Protocole MAINRITSAN

- Etude phase II prospective, randomisée, multicentrique, ouverte avec 2 groupes parallèles évaluant le Rituximab pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une rechute

 Traitement conventionnel pour obtenir la rémission (corticoïdes et cyclophosphamide)

 Randomisation pour recevoir pendant 18 mois:

- soit du Rituximab 500 mg J1 et J15, puis une inj systématique tous les 6 mois avec 5 perfusions au total

- soit azathioprine 2mg/kg/j


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

IgIV/6mois chez patients en rechutes

Martinez V. Arthritis Rheum, 2008.


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Etude RATTRAP

- Essai prospectif multicentrique randomisé

- 21 patients avec maladie de Wegener, âge moyen 52 ans en rechute ou en échec sous corticoïdes et immunosuppresseurs

Rituximab n=10

Infliximab =11

 pas été mis en évidence de différence significative au mois 12 pour le taux des ANCA, le nombre de rémissions complètes ou partielles et le nombre d'échecs de traitement

 2 décès, un en rapport avec une aspergillose invasive sous infliximab, et un d'une mort subite sous rituximab

Guillevin L. ACR 2008; Abstract 1873


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

REMAIN

Protocole EUVAS - coordonné en France par le GFEV (promotion CHRU Lille)

Granulomatose de Wegener (formes systémiques), polyangéite microscopique, glomérulonéphrite pauci-immune avec anticorps anti-MPO : traitement d'attaque par cyclophosphamide et corticoïdes (maxi 12 mois), puis comparaison d'un traitement d'entretien par azathioprine (Imurel) "court" (arrêt entre le 21 et 27 mois après le diagnostic) versus "long" (arrêt entre 48 et 54 mois après le diagnostic).

Inclusions closes


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

PAN -VHB, PAN-VIH

Corticothérapie courte (- de deux semaines)

Echanges plamsatiques combinés

traitement anti-viral

Cryoglobulinémie-VHC

Traitement antiviral

+/- Corticothérapie faible dose

Rituximab (protocole lymphome)

Echanges plasmatiques +/-

Anti-IL2????


Rituximab traitement des cryoglobulin mies mixtes de type 2 1 sch ma g n ral

Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (1)Schéma général

Étude de phase III

Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance du rituximab (RTX) [groupe B] en comparaison avec le meilleur traitement (groupe A) actuellement disponible pour des patients atteints d’une cryoglobulinémie mixte secondaire ou non à une hépatite C et présentant :

une glomérulonéphrite active

des ulcères cutanés

une neuropathie périphérique

Critères d’inclusion : échec, contre-indication ou mauvaise tolérance du traitement antiviral (interféron + ribavirine) chez les patients atteints d’une hépatite C

Critère principal d’évaluation : maintien thérapeutique : RTX vs traitement conventionnel

93 % des patients étaient atteints d’une hépatite C

Groupe A (n = 29)

R

Groupe B (n = 28)

EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé


Rituximab traitement des cryoglobulin mies mixtes de type 2 2 r sultats

Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (2) Résultats

Maladies auto-immunes : cryoglobulinémie

Maintien du traitement : A vs B (RTX)

100

80

RTX (B)

60

À M6

71 vs 3 %

Survie (%)

À M24

61 vs 3 %

p < 0,0001

40

Traitement conventionnel (A)

20

0

0

120

240

360

480

600

720

840

Jours

Efficacité globale du RTX (B + A>B)

Réponse clinique chez 34/51 patients :

- néphrite : 10/15

- ulcères cutanés : 7/7

- neuropathie périphérique : 17/29

EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé


Rituximab traitement des cryoglobulin mies mixtes de type 2 3 r sultats

Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (3)Résultats

Délai de rechute sous RTX

Tolérance

100

Répondeurs RTX (B + A>B) n = 36

80

65 %

60

Survie (%)

50 %

40

20

0

12 mois

22 mois

  • RTX est plus efficace qu’un traitement conventionnel sur l’atteinte rénale, cutanée et neurologique

  • Pas de problème de tolérance majeur

  • Changement rapide pour RTX

EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé


Vascularites syst miques aspects th rapeutiques

Conclusion

D Rituximab: en induction et maintien


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