MYELODİSPLASTİKSENDROM

1. MYELODİSPLASTİKSENDROM Uzm.Dr M. Hilmi Atay OMU Hematoloji Bilim Dalı 11/02/10

2. Anlatım Planı • Tanımı ve tarihçesi • Patogenez • Neden olan faktörler • MDS’ye yaklaşım • Ayırıcı tanı • Sınıflandırma ve prognoz • Sitogetik • Tedavi

3. Myelodisplastik Sendrom • Tanım * Klonal kök hücre bozukluğu * Maturasyon defektleri * Kemik iliğinde efektif olmayan hematopoez * Kanda sitopeni veya pansitopeni * AML ‘ye transforme riski yüksek

7. Yaşa bağlı MDS insidansı 70 61 59 60 52 50 40 34 30 26 20 16 10 9 10 4 2 2 2 1 1 0 0 0 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95- Williamson PJ, et al. Br J Haematol. 1994;87:743-745.

8. PATOGENEZ • Myelodisplazi, myeloid kök hücrenin transformasyonun sonucudur. • Myeloid transformasyonda bir çok genetik mutasyonlar rol oynar. • Hastalığın en önemli işareti efektif olmayan hematopoezisdir.

9. Apopitozis • Programlı hücre ölümü • MDS’li hastalarda kemik iliğinde CD34 ile pozitif boyanan hücrelerde apopitozisin arttığı tespit edilmiştir. • Bazı hastalarda EPO ve G-CSF kullanıldığında hastalarda apopitozisin azaldığı tespit edilmiştir.

10. Apopitozis Artmış apopitozisin erken evre MDS için önemli bir işaret olduğu ve Azalmış apopitozisin MDS ‘den AML dönüşümüne yardım edebileceği sonucuna varılmıştır.

11. Hematopoezis

12. Hematopoezis • Pluripotent hücrenin colony-forming unit özelliği MDS ’li hastalarda azalmıştır veya yoktur. • MDS’li hastalarda GM-CSF cevap azdır. • İnvitro şartlarda EPO’nun eritroit öncü hücrelere yanıtı az bulunmuştur.

13. Hematopoezis • Bu bulgular ışığında * MDS’li hastalarda periferik kanda sitopeni izlenmektedir. * MDS’li hastalarda epo kullanıldığında sınırlı klinik yanıt sağlanmaktadır.

14. Epigenetik • Primer DNA dizilerinde değişiklik olmaksızın gen ekspresyonunda meydana gelen değişiklikler. • Bu değişiklik çoğunlukla DNA’nın metilasyonuyla ilgilidir. • Metilasyon, genlerin işlevini durdurmaktadır.

15. NH2 NH2 CH3 H N N O N H O N H 5-Methyl- Cytosine Cytosine DNMT DNA Methyltransferase SAM SAH SAM = S-Adenosyl Methionine SAH = S-Adenosyl Homocysteine

17. Epigenetik • CTNNA1 genin metilasyonu * 5. kromozomun kayıbı • P151NK4B genin metilasyonu * 7. kromozomun kaybı * MDS ve AML ‘nin tedaviye cevapta * RA ‘nın RAEB progresyonunda

18. MDS’ye Neden olan Faktörler • Herediter - Down Sendromu (trizomi 21) - Nörofibromatozis 1 - Familial monozomi 7 - Fanconi anemi - Ataksi-telenjiektazi - Fanconi anemisi - Bloom sendromu

19. MDS’ye Neden olan Faktörler • Akkiz • Akilleyici tedavi (melfalan,siklofosfamid, klorambucil) • Topoizomeraz inhibitörleri (antrasiklinler) • Çevresel/ mesleki (benzen) • Siğara • Aplastik anemi • Otolog kemik iliği transplantasyonu

20. Hikaye • Semptomların süresi • Kan hastalığıyla ilgili geçmiş hikayesi • Sitotoksik ajanlara maruziyet • Medikal hikayesi • Aşırı alkol alımı • İlave hastalıklar

21. Fizik Muayene • Peteşi • Purpura • Ekimoz • Takipne • Solukluk • Splenomegali

22. Kan Tetkikleri • Tam kan sayımı • Periferik yayma • Retikulosit sayısı • Vit B12 ve folik asit seviyesi • Demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin • TSH • LDH

23. Kemik İliği Testleri • Aspirasyonda 200 hücrede blast oranı • Auer body varlığı veya yokluğu • Kemik iliği biyopside selulerite oranı • Aspirasyonların demir ile boyanması ( ring sideroblast) • Kemik iliği biyopsinin demir ile boyanması

24. Kemik İliği Testleri • Displastik değişiklikler • Sitogenetik ( 20 metafaz hücresinin incelenmesi) • FİSH • Flowsitometri

25. Diğer Tetkikler • ANA • Coombs testi, haptoglobulin • Serum eritropoetin seviyesi • PNH taraması

26. Eritrosit Hücreler • Periferik Yayma -Makrositoz -Gözyaşı hücreleri -Eliptosit -Akantosit

28. Eritrosit Hücreler • Kemik İliği Aspirasyon -Megaloblastik eritrosit öncü hücreleri -Eritrosit öncü hücrelerinde birden fazla nükleus -Eş zamanlı maturasyon göstermeyen nükleus ve sitoplazma - Nadir olarak sideroblastlar

29. Eritrosit Hücreler • Retikulosit index düşüktür. • Eritropoetin seviyesi normal veya yüksektir.

31. Myeloid Hücreler • Hastaların yaklaşık olarak %50’sinde nötropeni görülür. Periferik Yayma • Granulosit seride granülasyon ve lob sayısı azalmıştır. Kemik İliği Aspirasyon • Myeloid öncü hücrelerde eş zamanlı maturasyon göstermeyen nükleus ve sitoplazma • Myeloid öncü hücrelerin sitoplazmasında azalmış granüller.

33. Myeloid Hücreler • Nötrofillerin fonksiyonları bozuktur. Bundan dolayı akciğer,deri ve perianal bölge enfeksiyonları sık görülür. • Myeloblast oranı MDS hastalarında kritik öneme sahiptir. Hematopoetik kök hücrenin anormal farklılaşma kapasitesini gösterir. • AML tanısı, myeloblast oranı >%20 olması durumunda konur.

34. Megakoryosit • Trombositopeni hastaların yarısında görülür. • Trombosiztoz nadir olarak bulunur. (5q sendromu ) • Trombosit fonksiyonları genellikle bozuktur.Cerrahi ve travma sonrası trombosit sayısı yeterli olsa bile kanama görülebilir.

35. Megakoryosit • Periferik Yaymada Büyük ve granülsüz trombositler • Kemik İliğinde Mikromegakaryositler ve nükleer lob sayısı azalmış megakaryositler • Birden fazla nükleusu olan (osteoklast-like)

39. MDS -Aspirasyonda partikül var -Biyopside fibrozis görülebilir. -Splenomegali nadir - Klinik seyirde hızlı ilerleme Myelofibrozis -Aspirasyonda partikül az -Biyopside artmış fibrozis -Splenomegali - Klinik seyirde sinsi ilerleme Ayırıcı Tanı

40. Ayırıcı Tanı • Atipik KML -Bazofil sayısı artmış -Lökositoz -Trombositopeni -Organomegali (özellikle splenomegali) -AML dönüşmeden kemik iliği yetmezliği gelişmesi

41. Ayırıcı Tanı • HIV -Hiperselüler kemik iliği -Üç seride displazi ( eritrosit seride daha belirgin) -Eritrosit seride megaloblastik değişiklikler -Kemik iliği biyopside retiküler fibrozis

42. Ayrıcı Tanı • İlaçlar • Valporik asit • Mikofenilat mofetil • Gansiklovir • Alemtuzumab • Fludarabin • Cytarabin • Mercaptopürin • Methotraxate

43. Ayrıcı Tanı • Vit B12 ve folik asit eksikliği • Bakır eksikliği • Sideroblastik anemi yapanlar -İzoniazid -Alkolizm • PNH • Aplastik anemi

46. FAB İle WHO Arasındaki Farklar • RAEB-T sınıflamadan çıkarıldı. • RCMD ilave edildi. • 5q sendromu ayrı bir grup olarak sınıflandırıldı. • KMML sınıflamadan çıkarıldı. MDS-MPD sınıfına dahil edildi. • AML’de blast %30’dan %20’ye düşürüldü.

47. Refrakter Anemi (RA) • Yalnız eritrosit seriyi ilgilidir. • Normokrom veya mikrositer anemi • Retikülositopeni • Diseritropoezis • Artmış eritrosit öncü hücreleri • Kemik iliğinde < %5 blast, periferik yaymada <%1 blast

50. Ring Sideroblastlı RA • Yalnız eritrosit seri ile ilgili • Dimorfik anemi • Bazofilik stippling • ≥ %15 ring sideroblast • Diğer özellikleri RA ile aynı