Apresentação:Ana Catarina M. F. de Araujo Carla Regina Silva Araujo

1. Influência da idade gestacional na morte e neurodesenvolvimento em prematuros com severa hemorragia intracranianaInfluence of gestational age on death and neurodevelopmental outcome in premature infants with severe intracranial hemorrhageRF Goldstein1, CM Cotten1, S Shankaran2, MG Gantz3 and WK Poole3, for The Eunice Kennedy ShriverNational Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research NetworkJournal of Perinatology 2012 (publicação online) Apresentação:Ana Catarina M. F. de Araujo Carla Regina Silva Araujo Coordenação: Paulo R. Margotto Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB Brasília, 19 de setembro de 2012.

2. Introdução • Hemorragia intracraniana (HIC) grave ocorre primariamente na primeira semana de vida e prejudica o neurodesenvolvimento de crianças prematuras. • Crianças nascidas no limite inferior da viabilidade têm cérebros extremamente imaturos. • Objetivo do estudo: determinar se morte e/ou desenvolvimento neuropsicomotor após HIC grave difere pela idade gestacional (IG) em crianças nascidas com muito muito baixo peso e IG < 29 semanas. • Objetivos específicos: 1- Determinar se morte ou atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (ADN) após HIC grave é maior em crianças nascidas entre 23 e 25 semanas ou entre 26 e 28 semanas de IG; 2- Determinar entre as crianças sobreviventes, se a prevelência de ADN, após HIC grave semelhantes, é influenciada pela IG. Hipótese: IG menor está associada com maior risco de morte ou ADN em crianças com HIC grave.

3. Métodos • População: • Coorte retrospectiva • Análise envolvendo crianças com IG entre 23 e 28 semanas completas e com peso entre 401g e 1000g (extremo baixo peso-EBP) nascidas ou transferidas antes de 2 semanas de vida para um dos 18 NICHD NRN (National Research Network) centros num período de 5 anos. • A presença e a gravidade de HIC foi determinada por US cerebral nos primeiros 28 dias de vida.

4. Métodos • Coleta de dados: • Variáveis demográficas, perinatais e neonatais foram obtidas do NRN Registry of Morbidity and Mortality (Generic Data Base) e os resultados do neurodesenvolvimento foram obtidos do Follow-up Study de EBP por funcionários treinados usando definições padronizadas.. • O exame neurológico e a aplicação da Escala de Bayley II foram realizados por examinadores que foram cegos para o grau de HIC e treinados em centros confiáveis. • Definição de ADN inclui pelo menos um dos seguintes: • Paralisia cerebral moderada/grave com função motora grosseira entre 3 e 5; Índice de Desenvolvimento Mental ou Índice de Desenvolvimento Psicomotor <70 no BSID-II com 22 meses de idade corrigida; cegueira ou surdez. • HIC grave inclui: • Grau 3: presença de sangue em um ou ambos os ventrículos com dilatação ventricular; • Grau 4: presença de sangue no parênquima cerebral.

5. Métodos • Análise estatística: • Análise bivariada foi usada para comparar características de bebês com e sem resultados em morte e morte ou ADN, e para sobreviventes com e sem ADN em bebês sem HIC ou com HIC grave. • Student’s t-tests: variáveis contínuas; • Teste x2(quiquadrado): variáveis categóricas.

6. Métodos • Modelos lineares mistos: prever os resultados primários – morte ou ADN, morte e ADN apenas entre os sobreviventes no follow-up. • Morte foi dividida em antes e após 30 dias, pois alguns bebês com diagnóstico precoce de HIC grave poderiam ter morrido nas primeiras semanas após retirada do suporte. • Outras variáveis foram controladas por efeito randômico: • Morte antes de 30 dias: IG (23-25s X 26-28s), Apgar 5’, esteróide pré-natal e infecção precoce (cultura positiva e antibiótico por mais de 5 dias). • Morte após 30 dias: esteróide pós-natal, ECN clínica ou cirúrgica, leucomalácia periventricular e DVP após hidrocefalia hemorrágica.

7. Métodos • Outros fatores para ADN: escolaridade materna e displasia broncopulmonar. • Modelos foram criados para prever componentes do ADN (PC, MDI<70 e PDI<70), incluindo as mesmas variáveis. • O modelo linear misto produziu razões de chances (OR) e IC 95% para IG e outras variáveis.

8. Resultados Limitados pelo peso < 1000g

9. Resultados Análise bivariada:

10. Resultados • A chance de risco ajustada da composição morte ou ADN, assim como morte antes dos 30 dias de vida, foi maior no grupo de menor IG entre todas as crianças. • O risco de morte após 30 dias ou ADN foi significativamente maior nas crianças com IG entre 23-25 semanas sem HIC ou HIC grau 3.

11. Resultados • IG não se associou com morteapós 30 dias e ADN ouapenas ADN emcrianças com HIC grau 4. • Crianças com HIC grau 4 emtodas as IG tiveramumaincidênciapróxima a 70% de ADN e de 80% de morteapós 30 dias e ADN. • Maismortesocorreram antes de 30 dias de vida no grupo de menor IG sem HIC ou HIC grau 3. • Sobrevivênciasem ADN: • Sem HIC: 22% com 23 semanas a 60% com 28 semanas; • HIC grau 3: de 5 a 40% com o aumentoda IG; • HIC grau 4: de 5 a 20% com o aumentoda IG.

12. Resultados

13. Resultados • Além da IG, outros fatores que contribuíram para a morte nos primeiros 30 dias de vida: • HIC grau 3: PIG, Apgar 5’ baixo, não uso de esteróide ante-natal. • HIC grau 4: IG foi o único fator. • ECN cirúrgica e infecção tardia aumentaram o risco de morte após 30 dias em crianças com HIC grave. • Outros fatores que contribuíram para a morte tardia: • HIC grau 3: leucomalácia periventricular cística; • HIC grau 4: ECN clínica.

15. Resultados • Emmodelo linear misto: • Baixa IG não se associousignificantemente com ADN entre ossobreviventes com HIC grau 3 (OR 1,64; 95%IC 0,39-2,89). • Fatorespreditores de ADN embebês com HIC grau3: baixaescolaridadematerna; negosnão-hispânicos; sexomasculino; infecçãotardia; esteroidepós-natal; hidrocefaliapós-hemorrágica com shunt (OR 3,33; 95%IC 1,48-7,48). • Bebês com HIC grau 4: baixa IG não se associousignificativamente (OR 0,98; 95%IC 0,48-1,99); sexomasculino, ECN cirúrgicaouclínica (OR 6,89; 95% IC 1,44-32,88), necessidade de shunt (OR 6,29; 95%IC 2,28- 17,32).

18. DISCUSSÃO • Relatos de paralisia cerebral (PC) e atraso cognitivo após hemorragia intracraniana (HIC) grave, em geral, agrupam bebês de extremo baixo peso com idades gestacionais (IG) diferentes. • O presente estudo procurou responder se os bebês mais imaturos lidam melhor ou pior que os menos imaturos com gravidade comparável de HIC • A morte foi associada com menor IG em crianças com e sem HIC grave. • No entanto, o atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (ADN) e a maioria de seus componentes não foram associados com IG em crianças com HIC grave.

19. DISCUSSÃO • Vários fatores contribuem para a morte precoce de prematuros. • No presente estudo, a IG menor contribuiu significativamente para a morte precoce em todas as crianças estudadas. • Para crianças com HIC grau 3, além da IG baixa, classificação PIG, Apgar baixo e falta de esteróide antenatal contribuiram significativamente para a morte precoce.

20. DISCUSSÃO • Não houve fatores adicionais significativos, além de menor IG, para crianças com HIC grau 4. • Possíveis explicações para isso seria que as crianças com HIC grau 4 também teriam insuficiência respiratória mais grave, levando à morte precoce ou que os pais optaram por suspender o suporte a esses bebês com a HIC mais grave. • Tyson et al. demonstraram que outros fatores além da IG devem ser considerados ao se prever um resultado favorável em prematuros extremos - sexo, a exposição a EAN, gestação única ou múltipla, e peso ao nascimento. • Descobriu-se no estudo que o sexo e a exposição a esteróide pré-natal, foram fatores importantes para sobrevivência.

21. DISCUSSÃO • Vários relatos demonstram que a infecção de início tardio e enterocolite necrosante (ECN) contribuem para a morte tardia e para maior risco de ADN em todos os grupos de recém-nascidos prematuros. • Como relatado por Blakely et al., crianças que requerem um procedimento cirúrgico para a ECN têm um alto risco de não sobreviver até a alta, independente do grau de HIC ou IG. • Observações: • Muitos relatos de resultados na literatura neonatal têm morte ou ADN como o resultado primário. • Na maioria dos estudos, a incidência de morte inclui tanto a morte precoce como a tardia. • Morte prematura pode também ter várias definições (<12 h, <7 dias, <30 dias, etc.). • Ao estudar quais fatores perinatais e neonatais contribuem significativamente para a morte, é importante separar a morte precoce da tardia (como feito neste estudo), já que a ocorrência mais tarde de fatores como infecção tardia, ECN, uso do esteróide pós-natal, displasia broncopulmonar (O2 às 36 semanas), necessidade de derivação e desenvolvimento de leucomalácia periventricular cística pode parecer proteção para qualquer morte, uma vez que não pode ser diagnosticada se a criança morreu cedo.

22. DISCUSSÃO • Em nosso estudo, qualquer morte ou ADN foi significativamente associada com a IG para crianças sem HIC, bem como aqueles com HIC grave, mas a morte após 30 dias ou ADN não diferiu por grupo de IG naquelas crianças com HIC grau 4. • Sobrevivência sem ADN aumentou progressivamente com o aumento IG 23-26 semanas. • A falta de aumento, ou mesmo ligeiro declínio, no percentual de crianças que sobreviveram sem ADN entre 27 e 28 semanas é, provavelmente, devido à maior porcentagem de crianças com peso na extremidade inferior do normal (ou até mesmo bebês PIG) encontrados nestas idades. • Sexo masculino foi associado ao aumento do risco de morte, complicações pulmonares e ADN em bebês prematuros. • Esteróides pós-natais (EPN) têm sido associados a uma maior incidência de paralisia cerebral e mais pobre desenvolvimento cognitivo e motor. • Embora o uso de EPN tenha diminuído grandemente, ainda é utilizada em crianças com o maior risco de doença mais grave.

23. DISCUSSÃO • Em modelos lineares mistos em geral, a IG não foi um fator significativo na determinação geral de ADN em crianças com HIC grave. • No entanto, o gênero e a necessidade de derivação foram ambos significativamente associados com ADN em crianças com graus 3 ou 4 de HIC, e ECN e cesárea foram associados com ADN em crianças com HIC grau 4. • A constatação de que cesárea está associada a um pior resultado, provavelmente é devido à probabilidade de que uma cesárea ocorre seja por motivo de doença materna significativa (por exemplo, pré-eclâmpsia grave) ou sofrimento fetal significativa (por exemplo, descolamento de placenta). • Além disso, quando alguns dos componentes do ADN (PC, IDM <70, IDP <70) foram examinados para determinar os fatores que contribuíram para a sua ocorrência, sexo masculino, NEC e necessidade de derivação foram significativos para alguns, mas não todos os componentes. • HIC de Grau 4, também referido como ecodensidade intraparenquimatosa ou infarto hemorrágico periventricular, é definido no presente estudo pela presença de sangue (ecodensidade) no parênquima cerebral. Isto pode ter estado presente na substância branca periventricular ou outras áreas do cérebro e não está necessariamente associada com sangue no ventrículo ipsilateral.

24. DISCUSSÃO • Neste estudo, não se faz distinção entre as lesões unilaterais e bilaterais. Esta definição e falta de informação sobre lateralidade é diferente do que o utilizado em outros relatos de resultados após grau 4 de HIC e é a principal limitação do estudo. • Um estudo recente de Maitre et al. mostrou melhor resultado depois HIC grau 4 unilateral versus bilateral. • Também tem sido sugerido que o tamanho e localização do sangue do parênquima, bem como a presença ou ausência de desvio da linha média, podem ser utilizados para medir um infarto hemorrágico periventricular e prever ADN. • A necessidade de um shunt para hidrocefalia pós-hemorrágica também foi associada com pior resultado • Possíveis razões para esta conclusão incluem hidrocefalia persistente causando mais danos a substância branca em torno do ventrículo levando a lesão dos neurônios motores, e falha de derivação e infecção, levando à perda neuronal adicional. • Maitre et al. também encontraram um aumento da incidência de ECN em prematuros extremos com HIV grau 4. Nesse estudo, a ECN também piorou o resultado do desenvolvimento de crianças com HIV grave.

25. DISCUSSÃO • A força principal deste estudo é o grande número de bebês inscritos a partir de múltiplos centros participantes do NRN NICHD. No entanto, demonstrou-se que existem diferenças centrais que precisam ser consideradas quando se reportam resultados multicêntricos em morte e neurodesenvolvimento • Algumas diferenças destes centros são na definição de viabilidade que impacta na incidência de morte precoce, práticas de tratamento, incluindo parâmetros para oxigênio suplementar que impacta no diagnóstico de DBP, o uso de EPN, incidência e os tipos de infecções de início tardio e ECN, e variáveis ​​demográficas, como raça e educação materna

28. CONCLUSÃO • Quando todos os fatores de risco comuns para NDI são considerados, IG menor é importante na previsão de morte precoce em bebês prematuros, mas não ADN entre os sobreviventes com a HIC mais grave. • Crianças do sexo masculino com um grau IV HIC que posteriormente desenvolvem ECN e/ou exigem uma DVP derivação de hidrocefalia pós-hemorrágica têm o pior prognóstico de desenvolvimento a longo prazo. • Os fatores importantes que contribuem para a morte e/ou ADN que são potencialmente evitáveis ​​com mais avanços nos cuidados neonatais são a infecção tardia, grave ECN, DBP e o uso de EPN. • Fatores que não são evitáveis, mas também contribuem significativamente para pior resultado, são sexo masculino e a necessidade de uma DVP. • Além disso, ser mais capaz de prever, nas primeiras semanas pós-natal, que recém-nascidos com graves HIC irão desenvolver hidrocefalia pós-hemorrágica requerendo colocação de shunt, também seria útil para os médicos quanto à orientação aos pais sobre opções de atendimento no início do curso hospitalar.

30. REFERÊNCIAS • Bassan H, Limperopoulos C, Visconti K, Mayer DL, Feldman HA, Avery L et al. Neurodevelopmental outcome in survivors of periventricular hemorrhagic infarction. Pediatrics 2007; 120(4): 785–792. | Article | PubMed | • de Vries LS, Rademaker KJ, Groenendaal F, Eken P, van Haastert IC, Vandertop WP et al. Correlation between neonatal cranial ultrasound, MRI in infancy and neurodevelopmental outcome in infants with a large intraventricular haemorrhage with or without unilateral parenchymal involvement. Neuropediatrics 1998; 29(4): 180–188. | Article | PubMed | • Hack M, Taylor HG. Perinatal brain injury in preterm infants and later neurobehavioral function. JAMA 2000; 284(15): 1973–1974. | Article | PubMed | CAS | • Maitre NL, Marshall DD, Price WA, Slaughter JC, O’Shea TM, Maxfield C et al. Neurodevelopmental outcome of infants with unilateral or bilateral periventricular hemorrhagic infarction. Pediatrics 2009; 124(6): e1153–e1160. | Article | PubMed | • O’Shea TM, Kuban KC, Allred EN, Paneth N, Pagano M, Dammann O et al. Neonatal cranial ultrasound lesions and developmental delays at 2 years of age among extremely low gestational age children. Pediatrics 2008; 122(3): e662–e669. | Article | PubMed | • Roelants-van Rijn AM, Groenendaal F, Beek FJ, Eken P, van Haastert IC, de Vries LS. Parenchymal brain injury in the preterm infant: comparison of cranial ultrasound, MRI and neurodevelopmental outcome. Neuropediatrics2001; 32(2): 80–89. | Article | PubMed | ISI | CAS | • Schmidt B, Roberts RS, Fanaroff A, Davis P, Kirpalani HM, Nwaesei C et al. Indomethacin prophylaxis, patent ductus arteriosus, and the risk of bronchopulmonary dysplasia: further analyses from the Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms (TIPP). J Pediatr 2006; 148(6): 730–734. | Article | PubMed | ISI | CAS | • Sherlock RL, Synnes AR, Grunau RE, Holsti L, Hubber-Richard P, Johannesen D et al. Long-term outcome after neonatal intraparenchymal echodensities with porencephaly. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93(2): F127–F131. | Article | PubMed | • Bayley N. Bayley scales of infant development. In: Bayley Scales of Infant Development, 2nd edn. The Psychological Corporation: San Antonio, TX, 1993. • Palisano RJ, Hanna SE, Rosenbaum PL, Russell DJ, Walter SD, Wood EP et al. Validation of a model of gross motor function for children with cerebral palsy. Phys Ther 2000; 80(10): 974–985. | PubMed |

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34. Consultem também: • Apesar dos grandes avanços no cuidado perinatal, o Infarto Hemorrágico Periventricular (IHP) permanece como uma das mais importantes complicações neurológica da prematuridade. • O IHP é uma complicação da hemorragia da matriz germinativa e tem sido associada com significante prognóstico neurocomportamental adverso. O IHP tem sido considerado a mais severa forma de hemorragia na matriz germinativa, tendo sido chamado por outros de hemorragia grau IV. • Apresentamos um caso de um recém nascido de 26 semanas, no qual foi detectado IHP no 4º dia de vida, após quadro de instabilidade hemodinâmica e pneumoperitônio.

35. Hemorragia intraventricular grau III bilateral e IHP à direita (Figura.A-corte coronal e B-corte sagital). • O presente estudo de Bassan H et al (2007) evidenciou que o IHP nos recém-nascidos prematuros representa o maior risco para um desenvolvimento neurocomportamental adverso, a despeito dos avanços no cuidado aos recém-nascidos prematuros críticos nas últimas 2 décadas. Este quadro provavelmente se deva a maior sobrevivência dos recém-nascidos pré-termos doentes, os quais apresentam grande risco para o IHP. No geral, 2/3 dos sobreviventes tiveram atraso motor e metade apresentou déficit cognitivo; 13 apresentam déficit no campo visual e ¼, convulsões. No entanto, habilidades adaptativa e comunicação foram preservados em 2/3. De importância deste estudo, é que aproximadamente 1/3 dos sobreviventes do presente estudo não demonstraram seqüelas neuromotora e cognitiva. • Portanto, no presente momento, 2/3 dos sobreviventes do IHP desenvolvem anormalidades significantes motoras e/ou na cognição, enquanto habilidades adaptativas são relativamente poupadas. O maior grau de escore do IHP obtido a partir do ultra-som cerebral prediz prognóstico ruim em várias modalidades, podendo ser uma prova útil para a determinação prognóstica.

36. [Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil]. de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 May;34(5):235-42. Portuguese. • Incidência de hemorragia intraventricular grave Na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (1º de novembro de 2009 a 31 de outubro de 2010)

37. OBRIGADA!!