Les complexes
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Pr Jean Luc OLIVIER 2013-2014 PowerPoint PPT Presentation


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Les complexes des glucides avec les lipides (glycolipides) des glucides avec les protéines (glycoprotéines, glycosaminoglycanes ). 2 ème partie : les glycoprotéines. Pr Jean Luc OLIVIER 2013-2014. Plan du cours. 1- Les glycolipides. 1.1. structure générale

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Pr Jean Luc OLIVIER 2013-2014

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Presentation Transcript


Pr jean luc olivier 2013 2014

  • Les complexes

  • des glucides avec les lipides (glycolipides)

  • des glucides avec les protéines

  • (glycoprotéines, glycosaminoglycanes)

2ème partie : les glycoprotéines

Pr Jean Luc OLIVIER2013-2014


Pr jean luc olivier 2013 2014

Plan du cours

1- Les glycolipides

1.1. structure générale

1.2. synthèse et dégradation

1.3. Fonctions physiologiques et implication en pathologie: exemples

2- Les glycoprotéines

2.1. structure générale

2.2. synthèse et dégradation

2.3. Fonctions physiologiques et implication en pathologie: exemples

  • 2.1. structure générale

  • O- et N-glycosylation

  • Les différentes chaînes osidiques

  • 2.2. synthèse et dégradation

  • Processus de glycosylation des protéines

  • Rôles du réticulum et du golgi

  • Dégradation des glycoprotéines, rôle des lysosomes

  • 2.3. Fonctions physiologiques et implication en pathologie

3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes

3.1. structure générale

3.2. synthèse et dégradation

3.3. Fonctions physiologiques et implication en pathologie: exemples


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Structure générale: composition des chaines glucidiques

Glycoprotéines = protéines avec chaînes osidiques

Beaucoup de protéines sont des glycoprotéines

Grande diversité: protéines solubles, protéines membranaires

Fonctions très diverses: enzymes, hormones, protéines de transport,

  • Grande diversité des chaînes osidiques, 8 oses principalement représentés:

    • Galactose (Gal)

    • Glucose (Glc)

    • Mannose (Man)

    • Acide N-acétyl-neuraminique (sialique) (NeuAc)

    • Fucose (Fuc)

    • N-Acétylgalactosamine (GalNAc)

    • N-acétylglucosamine (GlcNAc)

    • Xylose (Xyl)

A quoi servent ces chaînes osidiques ?

Pourquoi sont elles très diverses?


Pr jean luc olivier 2013 2014

-Asn-X-Ser/Thr

Liaison N-glycosidique

GlcNAc

Les glycoprotéines

Structure générale: N- et O- glycosylations

Les chaînes glucidiques sont fixées aux protéines par l’intermédiaire des résidus Asparagine (liaison N-glycosidique) ou des résidus Ser et Thr (liaison O-glycosidique)

-Ser ou Thr

Liaison O-glycosidique

GalNAc


Pr jean luc olivier 2013 2014

Sia

Sia

Gal

Gal

Gal

Man

Man

Man

Man

Man

Man

Man

Man

Man

Man

Man

Man

Man

Man

GlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

Man

Man

Man

GlcNAc

GlcNAc

GlcNAc

riches en mannose

hybrides

complexes

Asn

Asn

Asn

Les glycoprotéines

Structure: les chaines N-glycosidiques

Il y a 3 types de chaînes N-glycosidiques, avec un noyau constant

Comment (et où) sont synthétisées/transférées ces chaines osidiques?


Pr jean luc olivier 2013 2014

Galactose (anomère β)

Gal

β 1

3

N-Acétylgalactosamine

(anomère α)

GalNAc

Ser/Thr

Les glycoprotéines

Structure: les chaines O-glycosidiques

Il y a aussi un noyau constant dans les chaînes O-osidiques

(branchement sur Ser ou Thr)

Galβ1,3GalNACαSer/Thr


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Synthèse: les chaines N-glycosidiques

La N-glycosylation des protéines commence dans le réticulum endoplasmique pendant que la protéine est synthétisée

N

N

ARNm

3’OH

5’P

C

Asn

C

N

Asn

Chaineosidique

C

Réticulumendoplasmique(rugueux)

Cytosol


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Synthèse: les chaines N-glycosidiques

La synthèse et le transfert des chaînes N-osidique se font grâce à un lipide: le dolichol

Man=Mannose

GlcNAc=N-acétyl glucosamine

Motifisoprène

Man

2

CH3

CH3

3HC

Man

Chaineosidique

Groupepyrophosphate

Dolichol et oseactivépar nucléotides

H

H

H

H

H

H

H

Man

C = C–C–C–C=C–C–C–C–C–C–O–P–P–O–GlcNAc–GlcNAc–Man

2

H

H

H

H

H

H

H

3HC

Lipide dérivé du cholestérol

Répétition du motif isoprène)

Man

Glc

15-18

3

3

Une chaîne de composition toujours identique est synthétisée


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Synthèse: les chaines N-glycosidiques

ARNm

3’OH

5’P

La chaîne osidique comportant NAcGlc, Man et Glc est transféréed’un bloc du dolichol à l’asparagine de la protéine

ARNm

3’OH

N

5’P

P

P

Asn

N

P

P

C

Asn

N-acétyl-glucosamine

Réticulumendoplasmique(rugueux)

Mannose

C

Glucose

Cytosol

Réticulum endoplasmique

Site « consensus » Asn-X-Ser/ Thr , X≠ Pro, Asp, Glu


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Synthèse: les chaines N-glycosidiques

Les étapes ultérieures

Action de glycosidases pour enlever les glucoses et certains mannoses

Action de glycosyl-transférases pour ajouter différents oses

Formation des chaînes les plus complexes

RESULTATS

- Une protéine peut comporter plusieurs site de glycosylation (ser/ther ou Asn-X-Ser) avec des chaînes différentes

- Un même site dans une protéine donnée peut porter des chaînes différentes dans différents types cellulaires ou dans un type cellulaire selon l’environnement de la cellule ou le moment


Pr jean luc olivier 2013 2014

Réseau trans golgi: sulfatation

Citerne médiane:

Addition de GlcNAc

Réseau cis Golgi (cis Golgi network):

Phosphorylation des Mannoses

Citerne cis et médiane:

Enlèvement des Mannoses

Les glycoprotéines

Géographie intracellulaires de la synthèsedes chaines N-glycosidiques

Les chaînes N- et O-osidiquessont synthétisées à partirde sucres complexés avec desnucléotidiques (UDP ou GDP)

Citerne trans:

addition de Gal et Sia


Pr jean luc olivier 2013 2014

Galactose (anomère β)

Gal

β 1

3

N-Acétylgalactosamine

(anomère α)

GalNAc

Ser/Thr

Les glycoprotéines

Synthèse: les chaines O-glycosidiques

Il y a aussi un noyau constant dans les chaînes O-osidiques

(branchement sur Ser ou Thr)

Galβ1,3GalNACαSer/Thr

La O-glycosylation est plus simple et se déroule dans le Golgi


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Mécanisme de diversité et spécificitéde la synthèse des chaines osidiques

Les chaînes osidiques des glycoprotéines et glycolipidesportent un message (une fonction)

La diversité des fonctions et leur spécificitéest le produit de la diversité des chaines osidiques

  • Comment assurer diversité et spécificité?

  • Pas de matrice à copier (ADN, ARN)

  • La synthèse des chaînes osidiques est assurées par

  • des glycosyl-transférases

  • des glycosidases(quand certains oses sont enlevés)


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Mécanisme de diversité et spécificitéde la synthèse des chaines osidiques

Une glycosyl transférase branche un ose donné sur un anomèreaccepteur donné avec un type de liaison donnée

Mécanismes de spécificité des glycosyl transférases

1- Le niveau d’expression des glycosyl-transférases différent suivant le type cellulaire,

Coordination possible du niveau d’expression d’une glycosyl- transférase avec son substrat

2- spécificité pour la protéine ou le peptide: seulement une minorité d’enzymes, reconnaissance du site de glycosylation sur la protéine

3- séquestration: la conformation de la protéine (et de la chaîne osidique acceptrice restreint l’accès de la chaîne à certaines transférases


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Exemple de l’hormone HCG etd’une glycosyl-transférase peptide-spécifique

L’hormone chorio-gonadotrophique (HCG) intervient dans l’évolutionde la grossesse (détection de la grossesse) et comporte 2 chaînes α et βqui sont N-glycosylées

N-acétylgalactosamine(β 1 → 4)

N-Acétyl-Galactosamine transférasedes hormones glycoprotéiques

H2N

Pro-X-Arg/Lys

Asn-X-Ser

COOH

9 ac. am.

Mutation desacides aminés

Suppression de l’action de laNac-Gal transférase


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Dégradation des glycoprotéines: rôle des lysosomes

Les lysosomes sont des organites de dégradation (pH intérieur acide) desmolécules ou complexes moléculaires à l’intérieur de la cellule.

Ils sont formés à partir du golgi et contiennent les enzymes de dégradation(hydrolases) agissant à pH acide

exocytose

Les chaînes osidiques sont dégradées par des exo et endo-glycosidases.Les groupes sulfates sont éliminés par des sulfatases


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Fonctions physiologiques et implication en pathologie

  • Fonctions des chaînes osidiques des glycoprotéines:

  • Reconnaissances antigéniques

  • Reconnaissances cellules hôtes-agents infectieux

  • Reconnaissance intercellulaires

  • Reconnaissance récepteur-ligand

  • Modulation de l’activité enzymatique

  • La diversité des fonctions et leur spécificitéest le produit de la diversité des chaines osidiques


Pr jean luc olivier 2013 2014

CH3

H

O

C

C

O

HN

H

C

OH

OH

H

C

C

C

HOCH2

H

H

OH

H

C

C

OH

H

Les glycoprotéines

Fonctions physiologiques et implication en pathologie

exemple des virus influenza (grippe)

COO-

Acide sialique

ou N-acétyl neuraminique

Une protéine d’enveloppe (hémagglutinine) des virus de la grippe reconnaît l’acide sialique des glycoprotéines de la cellule hôte (liaisons hydrogènes)


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Implication en pathologie : exemple des virus des grippes

Les chaines glucidiques sont propres aux espèces:le changement d’affinité de l’hémagglutinine des virus influenza explique le passage d’une espèce à une autre

N-acétyl-glucosamine

Galactose

ReconnaissanceHémagglutininevirus aviaire

ReconnaissanceHémagglutininevirus humain

α 2 → 3

α 2 → 6

Acide N-acétyl-neuraminique(sialique)


Pr jean luc olivier 2013 2014

22

21

20

23

18

27

12

17

24

25

11

16

13

C

D

19

1

26

15

9

2

14

H

10

8

A

B

3

5

7

4

6

C-O

O

=

Fonctions physiologiques des glycoprotéines

Régulations des activités enzymatiques, exemple de la LCAT

Les hétéropolysaccharides conjugués aux protéines et lipides

Rôle des chaînes osidiques: Exemple de la LCAT

Phosphatidylcholines (lécithines)

saturé

CH2O- CO

O CH

CH2O-P

O-

insaturé

O

CH3

O - CH2 - CH2 - N+ CH3

CH3

CO -

lysoPC

=

Albumine

Foie

sang :

Lécithine Cholestérol

Acyl-Transférase (LCAT)

Cholestérol

Non estérifié

Cholestérol

estérifié


Pr jean luc olivier 2013 2014

↓18%

↓62%

↓82%

↑200%

Mutation

Mutation

Mutation

Mutation

1

20

84

272

384

416

COOH

H2N

Fonctions physiologiques des glycoprotéines

Régulations des activités enzymatiques, exemple de la LCAT

4 sites de N-glycosylation

Glucides = 25% de la masse totale de l’enzyme

Effets des chaînes glycosidiques sur l’activité enzymatique de la LCAT

Mutation des 4 sites

↓90% (10% de l’activité initiale)

Karmin O et coll. 1993 Biochem J, 294, 879-884


Pr jean luc olivier 2013 2014

Les glycoprotéines

Conclusions

  • Beaucoup de protéines sont des glycoprotéines

  • Il existe deux types de liaisons des chaînes glycosidiques aux protéines, les N- et O-glycosylations

  • Il existe une grande diversité des chaines osidiques des glycoprotéines mais il existe des « noyaux » constants

  • La diversité de fonctions biologiques reposent sur la diversité des chaines osidiques

  • La diversité et spécificité des chaines osidiques reposent sur le rôle des glycosyltransférases et glycosidases mais les mécanismes sont encore mal connus


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