Réunion d’information sur les troubles bipolaires ---------- Résultats des recherches 2000-2005

1. Réunion d’information sur les troubles bipolaires ---------- Résultats des recherches 2000-2005 Frank BELLIVIER Département de Psychiatrie du C.H.U. de Créteil Groupe Hospitalier Chenevier-Mondor Université PARIS XII et Laboratoire « Neurobiologie et Psychiatrie » INSERM U 513

2. DEMARCHE GENERALE Les troubles bipolaires : des pathologies hétérogènes IDENTIFICATION DE SOUS-GROUPES

3. RESUME 1- Poursuite des études de gènes candidats : 21 polymorphismes de 13 gènes candidats ont été étudiés 2- Etudes de sous-groupes : - Selon l’âge de début - Selon l’existence de conduites suicidaires MAIS AUSSI: - Selon la présence ou non de symptômes délirants - Selon l’existence de pathologies psychiatriques associées : . Anxieuses . Abus d’alcool 3- Perspectives futures

4. Quels sont les gènes candidats dans le trouble bipolaire ?

5. Etude de gènes candidats Gène du transporteur de la sérotonine • une protéine clé : • un site de re-capture de la sérotonine au niveau de la synapse • un site de régulation de la concentration de sérotonine dans la synapse • le site d’action des antidépresseurs • un gène candidat : • un polymorphisme fonctionnel du promoteur du gène : 5HTTLPR

7. Etude de gènes candidats Gène du transporteur de la sérotonine • Confirmation de l’implication de ce gène dans les troubles cycliques de l’humeur: • Dépression unipolaire • Dépression bipolaire • En particulier dans le sous-groupe de patients présentant des conduites suicidaires

8. TPH 5-HTT MAO-A

9. Etude de gènes candidats Gènes de la MAO A, TH, TPH, 5HT2A, COMT • Tyrosine Hydroxylase : • Très nombreuses études. Résultats toujours contradictoires • MAO A : probable association chez les femmes bipolaires • Tryptophane Hydroxylase : • Possible association avec le trouble bipolaires • Association confirmée avec les conduites suicidaires • Identification d’un deuxième gène codant pour cet enzyme : TPH2 • Poursuite des analyses dans les différentes cohortes • Récepteur à la sérotonine 5HT2A : Négatif • Transporteur de la Noradrénaline : Négatif • COMT : Négatif mais des analyses de sous-groupe sont en cours

10. GSK3 TH TPH1 TPH2 MAO A COMT XBP1 5HTTP PFKL Etudes de liaison et d’association Régions et gènes candidats dans le trouble bipolaire

11. Recherche sous-groupes dans le trouble BPAge de début : un indicateur clé? • Différent gènes identifiés selon l’age de début ex : maladie d’Alzheimer • Différentes mutations dans le même gène selon l’âge de début ex : Dystrophie musculaire de Duchenne/Becker)

12. Intérêt de l’âge de début pour l’identification de sous-groupes homogènes 1. Profils cliniques spécifiques 2. Identification des seuils d’âge de début pour les sous-groupes 3. Etudes familiales • Ressemblance Intra-familiale • Augmentation du risque familial • Modèle génétique spécifique 4. Association avec des marqueurs biologiques ? • Génétiques • Cognitifs • Imagerie cérébrale Leboyer, Henry, Bellivier BIPOLAR DISORDERS, 2005, 7, 1-8

13. AGE DE DEBUT PRECOCE: Un profil clinique particulier Formes à début précoce (< 18 ans) • Augmentation du risque familial • Plus d’épisodes maniaques que dépressifs • Plus de symptômes délirants • Comorbidité avec trouble panique, suicide, addictions • Pas de différence de sex-ratio, • Pas de différence pour le rapport BPI/BPII Schurhoff et al, Journal of Affective Disorders, 2000

14. Trouble bipolaire à début précoce:Quelles spécificités cliniques ? • Manies et épisodes mixtes plus fréquents que dépressions • Manies plus irritables • Episodes thymiques avec plus de symptômes délirants • Association complexe avec d’autres troubles : • hyperactivité • trouble panique • suicide • addictions et alcool Tsuang et al, 1967 ; Biederman et al, 2000 ; Geller, 2004, Pertis et al, 2004;

15. 0,07 0,06 0,05 0,04 probability density function 0,03 0,02 0,01 0 5 8 11 14 17 20 23 26 29 32 35 38 41 44 47 50 53 56 59 62 65 68 Age de début 3 sous-groupes de trouble BP en fonction de l’âge de début ? Précoce 16.9 + 2 ans 41% Intermediaire 26.9 + 6ans 41% Tardif 46.2 + 8 ans 16% Bellivier et al., Arch Gen Psychiatry 2001

16. RISQUE FAMILIAL EN FONCTION DE L’AGE DE DEBUT DU PROPOSANT BP à début tardif BP à début précoce BP à début précoce (> 35 ans) (13-15 ans) + Tr de conduites ou hyperactivité Risque chez apparentés2 - 4 %15%30% de premier degré Weissman et al., 1984 Strober et al., 1982

17. Trouble bipolaire à début précoce 1. Profil clinique : plus sévère, comorbidité importante 2. Identification des seuils d’age de début : moins de 21 ans 3. Etudes familiales démontrant : • Ressemblance intra-familiale • Risque familial augmenté • Mode de transmission génétique 4. Association à des corrélats biologiques • Marqueurs génétiques ? Apolipoprotéine E e4 • Transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR) • Marqueurs cognitifs ? • Imagerie cérébrale ? 5. Stratégies thérapeutiques ? Leboyer, Henry, Bellivier BIPOLAR DISORDERS, 2005

18. Etude européenne du trouble bipolaire à début précoce coordonnée par M. Leboyer (CHU Créteil, France) • Collaborations entre : • France CHU Créteil, Pr Leboyer • Hôpital Ch Perrens, Bordeaux, Dr Henry • Angleterre London, Dr Gurling • Edinburgh, Dr Blackwood • Italie Milan, Dr Mundo • Allemagne Bonn et Haar, Pr Rietschel • Suisse Genève, Pr Malafosse • Les différentes étapes • Identification d’un grand échantillon de paires de germains (N = 87) • Centralisation de l’ADN et des données cliniques • Criblage du génome (384 marqueurs) au CNG (Centre National de Génotypage) • Identification des régions candidates • Identification des gènes candidats et recherche d’associations

19. 1er tour du génome dans le trouble bipolaire à début précoce

20. Identification de sous-groupes Conduites suicidaires • Un problème de santé publique • Un problème particulièrement incident dans le trouble bipolaire • Les hasards de la recherche … • Probablement des facteurs de vulnérabilité indépendants des facteurs de risque au trouble bipolaire

21. Gène Tryptophane hydroxylaseet trouble bipolaire Résultat positif Bellivier et al (1998) : Association entre intron 7 A218C TPH (allele A) et MMD Résultats négatifs Furlong et al (1998) Kirov et al (1999) McQuillin et al (1999) …

22. Transporteur de la sérotonine (5HTTLPR) et trouble BP 5-HTTLPR (allèle « s ») Associations positivesAssociations négatives Collier et al., 1996 Kunugi et al., 1997 Bellivier et al, 1998 Hoehe et al., 1998 Furlong et al., 1998 Gutierez et al., 1998

23. Associationentre les conduites suicidaireset le promoteur du transporteur de la sérotonine 233 patients avec des dépressions uni et bipolaires et 184 témoins Association avec les conduites suicidaires violentes c2(2df)=5.2, p=0.023 Linearity c2(1df)= 4.73 ; p=0.029 Bellivier et al. Biol Psychiatry, 2000

24. Prédisposition aux conduites suicidaires : Indépendante de la prédisposition au trouble BP n.s. p = 0.019 Slama et al, J Clin Psychiatry, 2004

25. Etudes de sous-groupes dans le trouble bipolaire : Conduites suicidaires AU TOTAL • Des facteurs de vulnérabilité génétique spécifiques: •  Gène du Transporteur de la sérotonine • Gène de la Tryptophane Hydroxylase 1 • Des facteurs de vulnérabilité non génétiques • Traumatismes graves de l’enfance • Interaction entre les facteurs génétiques et les facteurs environnementaux ++++

26. AVENIR Axes prioritaires • EFFORTS DE CARACTERISATION • Autoquestionnaires de personnalité et de labilité émotionnelle • 2valuation de facteurs environnementaux (CTQ) • Caractérisation neuropsychologique • Caractérisation électrophysiologique • Caractérisation biochimique • EFFORTS DE RECRUTEMENT • TRIO, pour l’analyse des gènes candidat • PAIRES DE GERMAINS, • pour l’analyse génétique de sous-groupes • APPARENTES, • Pour la recherche d’endophénotypes