Metformín a rakovinové kmeňové bunky: s tarý liek, nové vyu ž itie

1. Metformín a rakovinové kmeňové bunky: starýliek, nové využitie Ivan Mäsiar 3. CH – ORBO 29.10.2013 _________________________________________________ Bednar F., Simeone D.M., Metformin and cancer stem cells: old drug, new target, CancerPrevRes2012, 5, 351-354. http://en.wikipedia.org/wiki/Metformin N,​N-​dimethyl imidodicarbonimidic diamideCAS [657-24-9] (SciFinder DB)

2. Obsah • pôvodná terapeutická funkcia metformínu • dôležité charakteristiky metformínu - metformín a rakovinové kmeňové bunky (CSCs)

3. Pôvodná terapeutická funkcia metformínu • metformín patrí do triedy bisguanidínov • antidiabetický liek podávaný perorálne, po novom zaujímavý na prevenciu a terapiu rakoviny http://www.sideeffectsofmetformin.com ____________________________________________________ • PollakM.,Metformin and other biguanides in oncology, CancerPrevRes2010, 3, 1060–5. • Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K., Metforminselectivelytargets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy toblock tumor growth and prolong remission,Cancer Res 2009, 69, 7507–11.

4. Dôležité charakteristiky metformínu - klinické testy –>vplyv metformínu na nádorové bujnenie • štúdia –> 15%-20% diabetických pacientov mal redukovaný výskyt rakoviny • užívaním metformínubolo pozorované potlačenierizika vzniku rakoviny pankreasu, hrubého čreva, prsníka, pečene a prostaty ____________________________________________________ • EvansJM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, MorrisAD., Metforminand reduced risk of cancer in diabetic patients, BMJ2005, 330, 1304–5. • Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Antidiabetictherapies affect risk of pancreatic cancer, Gastroenterology2009, 137, 482–488. • Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A,BonanniB, et al.,Metformin and cancer risk in diabetic patients:a systematic review and meta-analysis,Cancer Prev Res 2010, 3, 1451–1461.

5. Rakovinové kmeňové bunky (CSCs) • do r. 1994 nebola objavená hierarchia a koncept CSCs • typické charakteristiky CSCs: samoobnoviteľnosť (self-renewal) a ich schopnosť vyvolať vznik nových tumorov • niektoré povrchové márkeryCSCs: CD34+/CD38+ - myeloidnýprogenitor buniek leukémie • 2007 – pankreatické CSCs definované použitím markerov CD24, CD44 a ESA antigénu • ALDH1 – márkeryzahrňujúce aldehyd dehydrogenázu 1 - mTOR dráhy – neregulované počas rastu tumoru ____________________________________________________ • LapidotT, Sirard C, Vormoor J, Murdoch B, Hoang T, Caceres-CortesJ, et al.,A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantationinto SCID mice,Nature 1994, 367, 645–648. • Hermann PC, Huber SL, Herrler T, Aicher A, Ellwart JW, Guba M, etal., Distinct populations of cancer stem cells determine tumor growth andmetastatic activity in human pancreatic cancer,Cell Stem Cell2007, 1, 313–323.

6. Pôsobenie metformínu na CSCs • aktivácia LKB1/AMPK signálnej dráhy cez inhibíciu mTORC1 komplexu • model škrečka –>metformín odstránil rozvoj karcinómov chemicky indukovanej rakoviny pankreasu • inhibícia CSCs–>model rakoviny prsníka (2009) – doxorubicín + metformín –>prevencia a terapia • štúdie – inhibícia CSCsnarušením aktivitymTORsignálnej dráhy________________________________________ • Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, DepinhoRA, et al.The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver andtherapeutic effects of metformin, Science 2005, 310, 1642–1646. • Schneider MB, Matsuzaki H, Haorah J, Ulrich A, Standop J, DingXZ, et al.Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin, Gastroenterology2001, 120, 1263–1270. • Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metforminselectivelytargets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy toblock tumor growth and prolong remission, Cancer Res 2009,69, 7507–7511.

7. Ďakujem za pozornosť