Intoxication aux digitaliques et immunothérapie spécifique

1. Intoxication aux digitaliques et immunothérapie spécifique M.PHAYPHET CHU St Etienne

2. Introduction • Mortalité par intoxication avant l’immunothérapie : 20% • Depuis l’immunothérapie  risque proche de 0 •  sous estimation de la gravité, retard au traitement, mise en place intempestive d’une sonde d’entraînement • Facteurs de mauvais pronostic: • Age> 60 ans, sexe ♂, cardiopathie sous jacente, BAV, dose ingérée, K+> 4,5

3. Pharmacologie Concentrations plasmatiques : Zone thérapeutique : 0,8 – 2 µg/L Zone de chevauchement : 2,1 – 3 µg/L Zone toxique > 3,1 µg/L

4. Mode d’action • Physiologiquement : modifie les propriétés électrophysiologiques cardiaques en agissant sur la cinétique trans membranaire des ions • Inhibe la Na+/K+ ATPase • A l’état basal : Na+ IC< Na+ EC et K+ IC> K+ EC . Cet équilibre est maintenu par un passage actif de 3 Na+ contre 2 K+ en présence d’ATP et de Mg

5. L’activité de la pompe est couplée à l’échangeur passif Na+/Ca2+ influencé par le gradiant Na IC/ Na EC. Si l’activité est inhibée:  augmentation du calcium intra cellulaire responsable de l’activité inotrope positive

6. A dose toxique.. • Elévation du sodium intra cellulaire et baisse du K intra cellulaire • Hyper kaliémie : bon reflet du degré d’inhibition de la Na/K ATPase • Hypokaliémie favorise la toxicité en  leur fixation aux cellules myocardiques • Modification des potentiels d’action : automaticité des fibres de Purkinje augmentée excitabilité, vitesse de conduction, période réfractaire des cellules atriales et ventriculaires déprimées

7. Diagnostic • Apparition de troubles digestifs (80%): nausée, vomissement, douleurs abdo • Irritation gastrique, effet vasoconstricteur à dose toxique ischémie mésentérique • Signes neurosensoriels précoces: vision floue, photophobie, dyschromatopsie, scotomes scintillants • Signes neuropsychiques: confusion, céphalée, agitation, angoisse, délire • Ces signes répondent au traitement spécifique

8. Diagnostic • Biologique: • Hyperkaliémie : anomalies du pH, une hémolyse, une insuffisance rénale, un tt par diurétiques ou cortocoïdes rendent ininterprétable l’hyperkaliémie • Dosage radio immunologique: confirme mains ne doit pas retarder la mise en route du traitement, la concentration sérique n’est pas un facteur pronostic

9. Electrocardiogramme • Anomalies cardio vasculaires apparaissent à la 6° heure, TA conservée grâce au tonus vasoconstricteur • Troubles de conduction: BAV et intraventriculaire bradycardie périodes réfractaires réentrée ventriculaire TV • Troubles de l’automatisme:ESV, rythme jonctionnel accéléré, foyers ectopiques • Troubles de repolarisation:T aplaties voire négatives, sous décalage ST en cupule à concavité supérieure, raccourcissement QT

10. Traitement • Traitement symptomatique: • Décontamination digestive: lavage gastrique dans les 2 heures, charbon activé pendant 24 H pour la digoxine et pls jours pour la digitoxine • Correction des dyskaliémies: • Corriger l’hypokaliémie • Hyperkaliémie non accessible au traitement par bicar, insuline ou Kayexalate • Contrôle de la bradycardie: utiliser l’atropine pour maintenir FC> 60 min • La plupart des anti arythmiques sont contre indiqués majorent les troubles de conduction • L’entrainement électro systolique • Si bradycardie résistant à l’atropine ou traitement spécifique indisponible évite l’asystolie, l’arythmie ventriculaire et conserve un débit cardiaque

11. Immunothérapie spécifique • Utilisé pour la première fois en 1976 par Smith et coll. • Anticorps spécifique ou Fab: • Neutralisation de la digoxine qui empêche sa fixation au site d’action • Formation de complexe immuns stables dans le compartiment vasculaire gradient tissu sang qui favorise le passage vers le secteur vasculaire • Fab : élimination urinaire, demi-vie: 10 à 20 H •  des taux plasmatiques,  de la digoxine libre • Normalisation de l’hyperK et de ECG en 1 à 4 heures • Si échec de la semi-neutralisation neutralisation complète

12. Indications

13. Calcul de la dose • Quantité de digitalique à neutralisé est estimé soit par: • Dose supposée ingérée • Q= F* QSI • F: biodisponibilité (100% pour la digitoxine et 60% pour la digoxine) • QSI : Quantité supposée ingérée en mg • Concentration plasmatique • Q= DG*Vd*P*10*-3 • Vd volume de distribution 5,6 L/kg pour la digoxine et 0,56 L/kg pour la digitoxine • P Poids du malade en KG • Neutralisation curative: Q flacon en 30 min • En cas d’absence de donnée sur une intoxication volontaire: 10 flacons à renouveller • Neutralisation semi molaire : Q/2 flacons en 2 à 6 heures

14. Coût et effets secondaires • Effets secondaires: • Réaction d’hypersensibilité: < 0,8 % • Insuffisance cardiaque déclanchée par la suppression de l’effet inotrope bénéfique des digitaliques • Récurrence de signes toxiques quelques temps après l’élimination des Fab: redigitalisation spontanée • Nausées, vomissements, arythmie , entre 1 et 4 jours après neutralisation infra-équimolaire • Administration de charbon activé • Hypokaliémie modérée vers la 4° heure • 1 flacon = 1000€ , les études confirment le bénéfice économique pour le coût de la prise en charge

15. Bibliographie • Taboulet et al « Clinical features and management of digitalis poisoning. Rational for immunotherapy » J Toxicol-Clin Toxicol 1993, 2:247-260 • Baud F « Intoxication digitalique aigue » Réanimation et médecine d’urgence 1984 • Wolf et al. « The use of digoxin-specigic Fab fragment for severe digitalis intoxication in children » NEJM 1992,326 (26): 1739-1744 • Kelly et al. « Recognition and management of digitalis toxicity » Amer J Cardiol 1992,69 (18): 108-119 • Dally et al. « Facteurs pronostiques de l’intoxication digitalique aigue » Nouvelle Presse Médicale 1981, 10:2257-60