Dr. Laura Scaltriti MD Oncologia Guastalla AUSL REGGIO EMILIA

1. Dr. Laura ScaltritiMDOncologia GuastallaAUSL REGGIO EMILIA

2. Albrecht Dürer, "Adamo ed Eva" - Dipinti su tavola: (A) cm. 209 x 81 - (E) cm. 209 x 83 • Maschio caucasico di 70 Kg • Le donne, i bambini, gli anziani erano considerate popolazioni speciali.

3. Si partiva dal corpo di Adamo, perché il corpo di Eva ere una miniatura ed una sua copia. Esistono patologie che colpiscono prevalentemente le donne e altre che colpiscono diversamente donne e uomini. Esistono terapie che danno risposte differenti sesomministrate a donne o a uomini. Ci sono esordi differenti della stessa malattia.

4. Dal punto di vista anatomico, biologico, ormonale,non solo sono diversi ma opposti. Riconoscere che: esistono delle diversità di genere, esistono delle malattie di genere nella analisi epidemiologica, nelle terapie, nella prevenzione è un passo fondamentale per la approppiatezza delle cure. OMS 2006-2010: “La medicina di genere” Una questione di cura?? Obiettivo strategico per la sanità pubblica??

5. Tutta la presentazione si basa su queste concezioni oncologiche • Prevenzione • Conservazione d’organo • Diagnosi precoce, preclinica • Sessualità, well being, fertilità

6. Tumore ovaio • Dati RT (2007) PR RE MO: 140 casi ogni 100.000 abitanti/y.(9.6 -13.9%) • Fattori di rischio: Lunghezza del periodo ovulatorio, infertilità indesiderata in donne che ovulano regolarmente,nulliparità. • Fattori di protezione: multiparità,allattamento al seno,lungo uso di contraccettivi orali.

7. Tumore ovaio • Sec OMS non è ad oggi applicabile lo Screening per Ovarian Cancer nella popolazione generale. • Diverso comportamento per la popolazione ad alto rischio per famigliarità Tumore ovaio

8. 9 punti da soddisfare per lo Screening in oncologiaOMS • 1.La malattia deve essere un importante problema sociale: OK • 2.Vi deve essere facilità di diagnosi OK • 3.Deve esistere un adeguato trattamento OK • 4. Deve essere riconoscibile un periodo di latenza e un precoce stadio sintomatico NO • 5.Il test diagnostico deve se applicato dare risultati significativi. NO • ( St. ST.Bartholomew’s and Royal London School of Medicine)St. neg. • 6. La storia naturale della malattia deve essere conosciuta NO • 7.Deve esserci un consenso su quale popolazione eseguire NO • 8.Il costo deve essere accettabile:(CA 125-ETV) NO • 9.Lo SCREENING è un progetto continuo NO • Sec OMS non è ad oggi applicabile lo Screening per Ovarian Cancer nella popolazione generale.

9. Chirurgia conservativa nell’OC • Solo nel caso di OC Stadio I° A: T : localizzato ad un solo ovaio, GI°, assenza di tumore sulla superficie, capsula integra, assenza di ascite, assenza di cellule nell’ascite. • La somma di queste condizioni ed inoltre: • I carcinomi sierosi, GIII° sono quasi sempre bilaterali • I carcinomi a cellule chiare ed endometrioidi sono tipici dopo i 50 anni • Resta candidato alla CHIR Conservativa solo il tipo ADK Mucinoso (dopo accertamento bioptico dell’altro ovaio)

10. Ovarian Cancer famigliari 8% sono ereditari per mutazioni germinali dei geni BRCA 1-2 a trasmissione autosomica dominanate. 80% dei casi al Mutazione è sul gene BRCA 1. La probabilità di ammalarsi nel corso della vita nelle donne BRCA 1 è del 45-50% BRCA1-2 positive ammalano in età giovane, a prognosi sfavorevole, e necessitano di una Chirugia Radicale spesso in età fertile.

11. Strategia di prevenzione nei soggetti con Ovarian Cancer BRCA 1-2 positivo • 1.Sorveglianza clinica con esame pelvico per via vaginale e rettale, ETV o pelvica, dosaggio CA 125 ogni 6 mesi da 30-35 anni. • 2. Farmacoprevenzione: contraccetivi orali, inibitori della funzione ipofisaria ( LH-RH analoghi), fenretinide. • WARNING : menopausa farmacologica reversibile • 3.Chirugia Profilattica: Ovarosalpingectomia bilaterale • WARNING : menopausa chirurgica definitiva Consensus Conference of Ovarian Cancer (Jama 1995) raccomanda: La chrurgia profilattica solo in donne con prole e > 35 y.

12. Caso clinico:B.M 08/07/1972 • Coniugata 3 figli • 2009: Carcinoma mammario TRIPLE NEGATIVE pT1cN2(22/52) al QSE destro. FEC per 4 cicli + TXT per 4 cicli. • Riscontro di BRCA2 positivo • Dopo un counseling intensivo con la presenza del ginecologo, oncologo e psicologo, informando correttamente la signora abbiamo proposto: • Ovarosalpingectomia bilaterale 14/04/2010: Ovaie indenni.((Ginecologia H di Guastalla) • Follow up intensivo comprendente di RMN mammaria, esami strumentali, valutazione pelvica, CA 125, ETV.

13. Caso clinico:C.L. 1/11/1978 • Coniugata 3 figli con età < 4 anni • Famigliarità positiva per carcinoma mammario ed ovarico ( madre con T al seno a 58 anni libera da malattia, una zia materna con tumore ovarico deceduta, una cugina con Tumore la seno BRCA 1-2 positiva sottoposta recentemente a ovarosalpingectomia profilattico in altra sede) • Giugno 2010 CDI pT2 ( 3 cm.)N1( 3/22) Triplo negative.Ki 67 80%. • Proposta di ricerca genetica. • Trattamento in corso • Possibile proposta di chirurgia ovarica profilattica(?)

14. OC Chirurgia profilattica • 1. non solo le Ovaie ma anche la Tube per il rischio di una pre-neoplasia tubarica • 2.Il carcinoma della Tuba viene considerato parte integrante del OC ereditario nell BRAC 1-2 • 3. Counseling multidisciplinare per informare che il rischio di una neoplasia”ovarica extra ovarica/ad ovaie assenti” è del 2% , anche dopo moltissimi anni. • 4. La Menopausa anticipata, precoce e definitiva comporta : • peggioramento della Q.of Life, • aumento del rischio cardiovascolare e osteoporosi.

15. NO DATA !!!! • Sull’uso dell’HRT per migliorare la Q of Life in queste donne. Nel ns. centro è attivo un protocollo di confronto sull’uso della ATC (AcClimat)per il trattamento della sindrome climaterica Unica opzione che possiamo offrire!!!!

16. Tumore ovarico Bordenlinea bassa potenzialità maligna • 10% di tutti i tumori ovarici. • Tipici delle donne < a 40 anni • I tumori a bassa potenzialità non presentano accrescimento infiltrativo, e presentano invece solo alcune caretteristiche di malignità: • Proliferazione delle cellule epiteliali ed attività mitotica • Anormalità nucleari . • La diagnosiè sull’aspetto microscopico, ed è indipendente dallo stadio e dal decorso. • Bordenline con impianti peritoneali benigni o invasivi. • Citologia a volte +.

21. Conclution This review does not answer the question of how long the follow-up should be and what advice should be given to women who have had conservative surgery and completed their families. In some studies women went on to have the remaining ovary removed, but presumably there are a large group of women where this is not an issue at present. Although there are long-term studies which confirm an extremely low risk of malignant recurrence, there are no studies which have shown a survival benefit of additional ‘‘prophylactic’’ surgery for these women. It would seem prudent that the decision for further surgery is managed on an individual basis until further long-term research clarifies optimum care.

22. Caso clinico G.L. 06.05.1965.gestione collegiale con GIN ONCO prof C.Mangioni UNIMI (Monza) • Madre operata in età giovane di cisti ovarica semplice e fibroma dell’utero, vivente / sana. • Coniugata da 1 anno nullipara • 5.2004: diagnosi di cisti ovarica dx complex(vegetazioni aggettanti nel lume) CA125 n.n. • 6.2004: LS presso H di Carpi : enucleazione di cisti conservazione ovarica: BOT GI° • Controllo a 3 m. CA 125 e I° look a 12.2006 con riscontro di: • impianti multipli con 3 focolai di microinfiltrazione (Discordanza fra lettura vetrini fra MO e MI) • Solo follow up a 3 mesi : CA 125 sempre neg. • Dopo 6 mesi II° look:Bx multiple con 3 focolai di BOT.

23. Desiderio di gravidanza, molta stanchezza nella coppia, paura, indecisione se scegliere l’intervento demolitivo subito, o…. ipotizzare una adozione… Numerosi incontri………………… Counseling a Monza con psicologa dedicata……in più tempi…………… Monza: incita una gravidanza entro i prossimi 3 anni (?) NO DATA!!.. Ma molta espertice nell’argomento……e successiva debulking chirurgico. La signora ed il marito non si sentono di attendere…………….. Accettano la proposta di una gravidenza a breve ma chiedono un III° look!!!! 6.2006 III° look: ancora IMPIANTI PERITONEALI DI BOT Prof Mangioni C. riceve la coppia, li invita ad una gravidanza entro e non oltre 3 anni e da questa data sorveglianza con CA 125. 12.01.2008 nasce Eugenia. Sede del parto Carpi. Dopo 3-4 mesi di allattamento si propone presso H di Monza OVAROANNESSIECTOMIA bilaterale + bx mutiple. Presenza di BOT Ad oggi sta bene, libera da malattia.

24. Tumore del collo utero Dati RT (2007) per PR,RE,MO: 53 casi per 100.000 abitanti/y (3.1-5.7 %) • Maggior frequenza il tipo epidermoide. Se insorge in donne con età < a 50 anni è HPV correlato. • N positività alla imaging, clinica e patologica lo trasforma in malattia a prognosi più complessa. N positività è possibile dai T1 in avanti • Altissima valenza dello screening

25. Tumore del collo utero • Nelle popolazioni non sottoposta allo screening la mortalità è di • 30 donne /100.000 abitanti vs 4 donne /100.000 abitanti per le donne screen-detected. • La diagnosi precoce del tumore invasivo permette di • “ salvare la vita e salvare l’organo” nel rispetto della vita sessuale e di relazione della donna.

26. Tumore del collo • Partire dalla conoscenza della classiifcazione ci permette di • distinguere: • Carcinoma preclinico: • I°a invasivo solo diagnosticato al microscopia • I°a1 invasione stromale <3mm e estensione orizzontale <7mm. • I°a2 invasione stromale >3 e <5 mm. • Carcinoma clinico Ib1-Ib2-IIa IIb –III • I°b1 lesione clinica visibile <4cm.

27. Terapia conservativa del carcinoma della cervice uterina • Esperienza di Monza 1995-2004 • 951 donne con T del collo • Ib1lesione clinica <4cm • < a 40 anni : 131 arruolate : 40 donne consenzienti : 18 donne • > a 40 anni 369 • Sono state sottoposte a CHT neoadiuvante, conizzazione cervicale e linfoadenectomia pelvica • Monza ( prof. C Mangioni)

28. Terapia conservativa del carcinoma della cervice uterina • Risp. Patologica: • 39% R.completa e in C.situ • 31% residuo 1-3 mm. • A 5 y di follow up (2000) : su 18 donne 17 libere da malattia • 1 recidiva CIN 3 dopo 4y. • 6 gravidanze • (Monza- Prof C. Mangioni)

29. Conclusioni Monza ottimista?? la CHT neoadiuvante negli stadi I°B1del tumore della cervice (indipendente dalla istologia), seguita da conizzazione + linfoadenectomia rappresenta una procedura sicura. Risulta un gesto conservativa per il benessere della donna Risulta possibile ottenere gestazione ( con o senza cerchiaggio profilattico) Nessun aborto osservato al 1° e 2° trimestre. Entro uno studio clinico

31. A 35 year-old nulliparous woman with carvical carcinoma. • Because the pt.wishes to preserv her fertility, we proposed a pelvic lymphoadenectomy plus simple trachelectomy.A total of 34 Lymph nodes were removed, inculding 7 sentinel nodes detected by lymphoscintigrphy and blue dye. • SN negative,all nodes free of tumour. • The trachelectomy misures 3x2x1cm and showed CIN II° but no residual cancer. • She became pregnat the follow year, but Pap test 6 mounths after became positive in two controls. • Cesarean section was perfmormed, she delivery a healthy newborn of 2,380 and three days later a MRI showed a pelvica mass with multiple large lymphonodes in aortic field. • And……………………………….

32. Conculsioni 2 • Nonostante numerose evidenze suggeriscono che il trattamento conservativo negli stadi IB1 è sicuro, solo il 45 % delle donne accetta tale approccio. • Nella pratica clinica quotidiana dopo formazione presso IEO e Monza abbiamo recepito il seguente comportamento. • CHT neoadiuvante + CHIR radicale nelle donne < 50 anni con prole • CHT neoadiuvante + CHIR conservativa solo all’interno di studi clinici ed in centri di grande expertice, in donne con forte desiderio di prole, dopo corretta informazione e counseling dagli stadi I°B1 ed inferiori.

33. Warning • La donna può richiedere una “second opinion” • La donna deve conoscere i termini delle possibili ricadute • La donna può essere indotta a non vedere la gravidanza come unico fattore per “scegliere” • Nella “every day life” la scelta ricade sulla radicalità chirurgica con la conseguente menopausa definitiva

35. HPV • Vaccino ricombinanate quadrivalente contro il palippomavirus umano ( tipi 6,11,16.18) • “Il vaccino quadrivalente ha dimostrato una effetto immunogenico in donne giovani dai 16 ei 26 anni e adolescenti di entrambi i sessi (età 9-15) inducendi un titolo anticorpale anti HPV elevato e persistente” • M.Asif A.Suddiqui e Caroline m.Perry: Adis Internetional Limited, New Zeland Adis Drug Evaluation 2006; 66 (9): 1263-1271 • Studio FUTURE I° e II° (Female United to Unilaterrlly redeuce Endo/ec-tocervical disease) St. multicentrico randomizzato di fase III°:3 iniezioni im del vaccino vs.placebo al mese 1° 2° 6°. • N=2261 vs N=2279 0/2261 40/2279

36. Vaccino anti HPV • Approvato in tutto il mondo • Attesa : • Prevenzione del carcinoma della cervice, Prevenzione delle lesioni precancerose • Prevenzioni del carcinoma delle vulva e vagina, • Prevenzione delle lesioni precancerose ed i condilomi genitali di entrambi i sessi. • Si è dimostrato efficace nelle donne giovani • Non si conosce ancora il tempo di persistenza della immonogenicità.

37.             .     .  . .    .   . . Ciclo vitale del virus Epitelio infetto Epitelio normale Desquamazione delle cellule epiteliali ripiene di virus Superficie cervicale Strato maturo squamoso Assemblaggio virale (L1 e L2) Strato squamoso Replicazione del DNA virale (E6 e E7) DNA virale episomiale nei nuclei cellulari (E1 e E2, E6 e E7) Cellule parabasali (non in divisione) Cellule basali (staminali/in divisione) Infezione delle cellule basali (E1 e E2) Membrana basale Adattato da Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004;4:46–54.

38. Tumore dell’endometrio • RT (PR-RE-MO) (19.9-32.1 ) • Prevalentemente nella donna > 50 anni. Diagnosi più facilitata grazie ai sintomi. • La presenza di un carcinoma dell’endometrio nelle donne in età fertile non è un evento eccezionale (Gineocologie-Ostetrique et fertilitè (32-2004) • Incidenza dal 2%-18% (JCO july 2000)

39. “Il trattamento medico di una iperplasia atipica e di un ADK endometriale con stadio iniziale, conservando la capacità riproduttiva, deve avere un solo obiettivo: la gravidanza” Gynecologie Obstetrique e Fertilité 32(2004) 433-441

40. PROTOCOLLO TRATTAMENTO CONSERVATIVO ADK ENDOMETRIO DESIDEROSA DI PROLE Fase 1: resezione endometriale parziale;GnRH agonisti per 3 mesi Fase 2( dopo 3 mesi): ISC e biopsia Se endometrio normale: IVF se infertili;concepimento spontaneo se fertili isterectomia quando soddisfatto desiderio prole Se endometrio atipico: tornare a Fase 1 Jadoul P and Donnez J. Fertility and Sterility;80(6):1315-1324

41. PROTOCOLLO TRATTAMENTO ADK ENDOMETRIALE IN DONNE CON DESIDERIO DI PROLE Esami preoperatori: eco tv e RMN pelvica (eventuale infiltrazione) Fase 1: LPS diagnostica, washing peritoneale, ev. biopsia ovarica; inserimento Mirena (spirale medicata); dosaggio CA 125 e CA 19.9; GnRH agonista per 6 mesi Fase 2 (3 mes): ETV Fase 3 (6 mesi): ETV, ISC + biopsia; CA 125 e CA19.9; sospensione GnRH agonista. Fase 4 (9 mesi): ETV se risposta a sospensione GnRH Fase 5 (12 mesi): ETV, ISC+biopsia, CA 125,CA 19.9; rimuove IUD se desiderio di prole Fase 6: controlli semestrali con ETV e biopsia endometrio; fertilizzazione assistita permessa Fase 7: isterectomia quando soddisfatto desiderio di prole Istituto Europeo di Oncologia, Milano

42. Criteri di ammissione: • donna giovane con desiderio di prole • ADK ben differenziato endometrioide, focale(!?) • assenza di invasione miometriale • positività per i recettori al progesterone Linea guida interaziendale RE

43. Tumore della vulva • 4% di tutti i tumori ginecologici • Lesione ulcerata o zona di infiltrazione, prurito, dolore ad evoluzione lenta • Adenopatie inguinali • 95% dei TV sono squamocellulari • Istotipo squamo è prevalentemente nella fascia di età < a 50 anni e la eziologia è HPV correlato

44. Tumore primitivo Linfonodi Diametro Profondità di invasione Positività degli spazi capillaro simili Grading N in % inguino/femorali Numero > a 3 N+ N+ pelvici Fattori prognostici del carcinoma della vulva

45. Tumore vulva Impatto sulla prognosi: Diametro del T:< 2 cm la frequenza delle mts linfonodali varia dal 10% al 20% La dimensione del Tumore correla con la + dei Linf Inguinali La profondità della invasione:<1mm.la % di mts linfonodali è pari a 0. Dimensione del Tumore e Linf Inguinali : 25% ( 1 donna su 4) La profondità della invasione:> 2mm < a 5 mm.,la % di mts linfonodali è 20% La profondità della invasione:> a 5 mm.,la % di mts linfonodali è 50% Si conclude che: OS con N+ è del 40% a 5 anni OS con N- è del 90% a 5 anni.

46. Modulazione della terapia • Per molti anni l’approccio terapeutico era molto demolitivo con vulvectomie radicali “en bloc” con dissezione linfonodale bilaterale +/-dissezione linfonodale pelvica in caso di N+ • Fino alla eviscerazio. • Da 20 y.si è posta molta attenzione alle “sequele” di tale terapia. Alterazione della immagine corporea, disfunzioni fino a completo rinuncia sessuale, alterazione della vita di relazione e del lavoro.

47. Nuovi approcci chirurgici • Vulvectomia e dissezioni Linfonodali con incisioni separate (vantaggio in guarigione e minor morbilità) • Rinuncia alla dissezione linf pelvica se Linf inguino/femorali negativi • Rinuncia alla dissezione linfondale bilaterale,inguino femorali nelle lesioni T1 e T1a • Rinuncia alla eviscerazio nelle lesioni T3 T4 per sostituire con CHT-RT • Introduzione della metodica del Linf Sentinella

48. Nuovi approcci chirurgici • Introduzione della Chirurgia Ricostruttiva da eseguire subito nella stessa seduta della chirurgia demolitiva. • Numerose tecniche (lembi cutanei ruotati, lembi muscolo cutanei ecc) Concetto estrapolato dalla CHIR Senol : “la donna deve uscire dalla SO con la ricostruzione eseguita! U.Veronesi”

49. HRT • L’utilizzo HRT nelle donne in menopausa indotta da gesti radicali per patologia gineocologica trova le seguenti indicazioni : • Collo dell’utero : solo se squamocellulari. • Ovaio: no data !!! • BOT se intervento radicale dopo almeno 3 anni di follow up neg. A terapie sistemiche di altra natura: antidepressivi-medicina naturali in mani esperte-ATC

50. Proposte di miglioramento • Raccogliere nella anamnesi informazione sulla sessualità • Abituarsi all’ascolto • Conoscere le Opzioni ed i Centri ove vi è maggiore esperienza a riguardo • Invitare la giovane donna alla “second opinion” se necessario • Proporre i Protocolli di studio • Consultarsi con i Centri di ricerca e cura • Non sottovalutare il problema • Usare la cultura “olistica”nel rispetto dei desideri della donna e della coppia. • Sottoporre ogni problema oncologico alla Mulridisciplinarietà.