Zelltod
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Zelltod. Vorlesung Pathologie I (4). Zelltod Irreversibles Endstadium einer Zellschädigung - hypoxische, toxische, physikalische, immunologische, traumatische oder mikrobielle Ursachen Physiologisch im Rahmen der Embryonal- entwicklung und des Gewebeumsatzes Zwei Formen

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Presentation Transcript


Zelltod

Zelltod

Vorlesung Pathologie I (4)


Zelltod

  • Zelltod

  • Irreversibles Endstadium einer Zellschädigung

  • - hypoxische, toxische, physikalische,

  • immunologische, traumatische oder

  • mikrobielle Ursachen

  • Physiologisch im Rahmen der Embryonal-

  • entwicklung und des Gewebeumsatzes

  • Zwei Formen

  • - Nekrose

  • - Apoptose


Zelltod

Zelltod

„Unfall“

„Suizid“

„Mord“

Onkose

(Zellschwellung)

Apoptose

(Zellschrumpfung)

Nekrose


Zelltod

  • Nekrose

  • Durch Hypoxie/Anoxie und zytotoxische Prozesse

  • hervorgerufener intravitaler Zelltod.

  • Der postmortale Zelltod wird als Autolyse bezeichnet.

  • Koagulationsnekrose

  • - Koagulation von Proteinen durch Denaturierung

  • Kolliquationsnekose

  • - Lyse von Proteinen mit Verflüssigung

  • Verkäsende Nekrose

  • - Mischform aus Koagulations- und Kolliquationsnekrose

  • Fibrinoide Nekrose

  • Fettgewebsnekrose


Zelltod

Hypoxie

Drosselung der ATP-abhängigen Ionenpumpen

Austritt von Ca2+-Ionen

aus Mitochondrien und ER

mit Aktivierung von

ATPasen, Lipasen, Proteasen etc.

Erhöhte Permeabilität der Zellmembranen

Denaturierung

zellulärer

Proteine

Abbau von

Proteinen durch

eigene Enzyme

Onkose/Nekrose


Zelltod

Normaler Kern

Kernpyknose Wandhyper- Karyorrhexis Karyolyse

chromasie


Zelltod

  • Koagulationsnekrose

  • Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren

  • Proteine während des intravitalen Prozesses

  • koaguliert sind

  • Längere Zeit erkennbare Zell- und Gewebekonturen

  • Der Nukleus zeigt eine Kariolyse

  • Aufgrund der Freilegung basischer Strukturen bei

  • der Denaturierung von Proteinen, färbt sich

  • das Zytoplasma intensiv eosiniphil


Zelltod

  • Kolliquationsnekrose

  • Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren Proteine

  • durch Proteasen verflüssigt worden sind

  • Gewebe- und Zellkonturen sind aufgehoben

  • Entstehung von zystischen Hohlräumen

  • Der Kern zeigt eine basophile Pyknose, gefolgt

  • von einer Kariorrhexis

  • Entsteht bei Hypoxie fettreicher Gewebe

  • Bakterientoxine bewirken meist eine

  • Kolliquationsnekrose


Zelltod

  • Abszess

  • Ansammlung von Eiter in einem zystischen

  • Hohlraum, der sich auf dem Boden einer

  • Kolliquationsnekrose gebildet hat

  • Eiter entspricht lytisch-nekrotisch einge-

  • schmolzenen Gewebe- und Zelltrümmern

  • Am häufigsten durch Staphylokokkus aureus

  • verursacht


Zelltod

  • Phlegmone

  • Breite Ausbreitung einer akuten Entzündung

  • im Gewebe

  • Diffuse Infiltration von neutrophilen

  • Granulozyten ohne Gewebezerstörung

  • Meist durch Streptococcus Typ A verursacht


Zelltod

  • Verkäsende Nekrose

  • Mischform zwischen Koagulations- und

  • Kolliquationsnekrose

  • Enthält reichlich Glykolipide aus den Zell-

  • membranen von Bakterien

  • Die verkäsende Nekrose kann sich ausbreiten,

  • da Makrophagen während der Phago-

  • zytose selber zugrunde gehen können


Zelltod

  • Fibrinoide Nekrose

  • Fragmentation von kollagenen und elastischen

  • Fasern

  • Einlagerung der Bruchstücke in Zelldetritus,

  • Serumbestandteile und Fibrin

  • Intensive Rotfärbung in der HE-Färbung

  • Die fibrinoide Nekrose findet sich

  • - immunologische bedingt

  • - bei peptischen Ulzera


Zelltod

  • Fettgewebsnekrose

  • Enzymatisch bedingte Nekrose des Fettgewebes

  • durch Lipasen

  • Dabei werden Triglyzeride zu Fettsäuren und

  • Glyzerin hydrolisiert

  • Die freien Fettsäuren regieren mit Ca2+, Mg2+

  • und Na+ unter Bildung von Seifen

  • Histologisch nur mehr schattenhaft erkennbares

  • Fettgewebe mit Einlagerung basophilen Materials

  • Ursachen der Fettgewebsnekrose

  • - akute Pankreatitis

  • - Traumen des Fettgewebes


Zelltod

  • Wie kann die Ausbreitung einer Nekrose

  • verhindert werden?

  • Intrazellulär durch Aktivierung von

  • Autophagosomen

  • Durch vermehrte Synthese von Proteinen mit

  • Ca2+-Ionen Bildungskapazität

  • Verschluss von „gap junctions“

  • Demarkierung der Nekrose durch Fibrin in

  • der Randzone

  • Phagozytose nekrotischer Zellen durch

  • neutrophile Granulozyten und Makrophagen


Zelltod

  • Was entsteht aus nekrotischem Gewebe?

  • Anhäufung von Ca2+-Ionen mit zunehmender

  • Verkalkung der Nekrose

  • Aus Zellmembranen freigesetztes Cholesterin

  • kristallisiert aus; Entstehung von Cholesterin-

  • granulomen

  • Vollständige Resorption nekrotischer Zellen

  • mit Reparatur des Gewebedefekts

  • Sekundäre bakterielle Infizierung mit Ausweitung

  • der Nekrose


Zelltod

  • Apoptose – der programmierte Zelltod

  • Physiologischer Prozess in der Embryonal-

  • entwicklung, der Involution und dem

  • Gewebeumsatz

  • Sie tritt aber auch bei vielen pathologischen

  • Prozessen auf- Eliminierung infizierter Zellen

  • - Autoimmunerkrankungen

  • - degenerativen Erkrankungen

  • - Tumorentstehung/-progression

  • Sie induziert keine immunologische Reaktion

  • des Organismus


Zelltod

  • Apoptose – der programmierte Zelltod

  • Aufbrechen der DNS des Zellkerns

  • zwischen den Nukleosomen

  • Fragmente von 185-200bp oder Vielfaches

  • Fragmentierung erfolgt durch Aktivierung

  • einer Endonuklease (via Ca2+-Ionen)

  • Dadurch kann die Apoptose auch durch

  • Hemmung der Proteinsynthese

  • unterbunden werden


Zelltod

Zell-

schädigung

Wachstums-

stimulus

Nekrose

Apoptose

Mitose


Zelltod

  • Funktion der Apoptose

  • Möglicherweise kommt die Zelle durch

  • Selbstzerstörung ihrer DNS einem

  • Transfer geschädigter/irregulärer

  • genetischer Informationen in andere

  • Zellen zuvor

  • Die Apoptose stellt einen extrem konser-

  • vierten Prozess dar, was ihre große

  • Bedeutung in der Morphogenese

  • und der Sicherung der gesunden

  • Gewebe unterstreicht


Zelltod

  • Apoptose

  • Zugrundegehen einzelner Zellen

  • im vitalen Zellverband.

  • Involution (physiologisch)

  • Zytokinwirkung

  • Immunologische Reaktion

  • Zell- und Gewebeerneuerung

  • in Tumoren

  • Therapien (Bestrahlung, Chemo-

  • therapie)

  • Die Zelle zerfällt in Zelltrümmer (apoptotic bodies) und

  • wird danach von den umliegenden Zellen phagozytiert.

  • Da die Zellmembran um die Zelltrümmer intakt bleibt,

  • werden keine intrazellulären Substanzen freigesetzt

  • (keine Entzündungsreaktion!)


Zelltod

  • Apoptose

  • Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von

  • Zellproliferation und -elimination bei

  • dem Erhalt der Organgröße

  • beim Erwachsenen

  • der Organentwicklung

  • (Form, Funktion, und

  • Größe im Embryo)

  • der physiologischen Atrophie

  • und Involution


Zelltod

4 Phasen der Apoptose

1) Aggregation des „Todes-

signal-Komplexes“

- FasL-FasR od. TNFR-1

- FADD

2) Schädigung der Mito-

chondrien unter Austritt

von Cytochrom C

3) Aktivierung von intra-

zellulären Proteasen und

Nukleasen, enzymatischer

Lyse der DNS und wich-

tiger zellulärer Proteine

4) Phagozytose der Apoptose-

Körper


Zelltod

Apoptose-auslösende Faktoren

Auslösendes SignalBeispiel ApoptoseWirkung auf

HormoneGlukokortikoide +Lymphozyten

Erythropoetin -Vorläuferzellen

d. Erythropoese

Östrogenentzug +Mammainvolution

Testosteronentzug +Prostatainvolution

VirenHIV-Infektion +Helfer-T-Lymphoz.

ZytokineTNF +Endothelzellen

Interleukin-2-Entzug +Lymphozyten

WachstumsfaktorenNerve-GF-Entzug +Neuronen

Genefas-Gendefekt -Lymphozyten

(maligne Lymphome)

Toxische StoffeNicotin - Neuronen

(Tumorentstehung;

Chemoresistenz)

Stimulation des FasR +Lymphozyten

Ionisierende Strahlen +


Zelltod

  • Gen-Steuerung der Apoptose

  • Apoptose ist der Antagonist der Proliferation

  • Steuerung durch bax und p53-Gene sowie die

  • bcl-2-Genfamilie

  • Bcl-2 wirkt anti-apoptotisch

  • Bax-Protein bildet mit bcl-2-Protein Heterodimere,

  • daher ist zur Hemmung/Einleitung der

  • Apoptose das Verhältnis Bax/Bcl-2 entscheidend

  • Weitere Apoptosehemmer

  • - Hitzeschockproteine

  • - Gen zur Aktivitätshemmung des Apaf-1-Proteins


Zelltod

Tumorprogression als Folge von Proliferation und Apoptose

EinflussfaktorProliferation Apoptose Tumor-

verhalten

Aktivierung von Onkogenenintensiviert - Progression

Aktivierung der bcl-2-Gen-Familie- gehemmt Progression

Aktivierung des p53-Gensgehemmt intensiviert Regression

Aktivierung des bax-Gens- intensiviert Regression

Aktivierung eines Tumornekrosefaktors - intensiviert Regression

Methylierung eines unbekannten Gens

mit Einfluss auf die Expression von

Apaf-1-Protein- gehemmt Progression


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