Варианты течения ОВИН у взрослых

1. Варианты течения ОВИН у взрослых Федорущенко Лариса Станиславовна Кафедра аллергологии и профпатологииБелМАПО 17 сентября 2010, Гомель

2. История • Первый клинический случай ОВИН описан в 1953г. Janeway и др. – женщина 39лет с бронхоэктазами, рецидивирующими синопульмональными инфекциями, отитами и однократным эпизодом менингита, вызванного Haemophilius influenza. • 1955г. Rosecan и др. описали 2 мужчин с гипогаммаглобулинемией и спленомегалией • 1968г. Kamin и др. впервые описали дефект Т-клеточного звена у пациентов с гипогаммаглобулинемией • 1971г. Cooper и др. - описали случаи гипогаммаглобулинемии у пациентов с нормальным содержанием В-лимфоцитов (дефект дифференцировки В-клеток в плазмоциты) • 1974 – Douglas и Geha ввели термин “Общий вариабельный иммунодефицит”

3. Определение • Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - это группа болезней, при которых нарушена продукция иммуноглобулинов и защитных антител, которые проявляются повторяющимися обычно бактериальными инфекциями. • Общий признак это отсутствие антител к патогену.

4. Эпидемиология • 2 место среди всех первичных иммунодефицитов • Частота встречаемости от 1:10 000 до 1:2 000 000 (Япония) • Редко встречается в Азиатских странах

5. Патогенез • Нарушено пост-антигенное развитие В-лимфоцитов. • Низкий уровень изотип-переключенных В-клеток памяти, • Увеличение незрелых В-лимфоцитов, • Нарушение переключения классов иммуноглобулинови дифференцировки В-лимфоцитов в плазмоциты

6. В-лимфоциты • 90% пациентов нормальное содержание в периферической крови • 5-10% - низкое (менее 1%) • В слизистой тонкого кишечника: у 65% отсутствуют IgA1 или IgA2, у 41% - IgG2, у 18% - IgM позитивные В-клетки

7. Комбинированный иммунодефицит • Дефект взаимодействия Т и В-лимфоцитов • Низкий пролиферативный ответ Т-лф на ФГА • У 56% снижение ИРИ менее 1, за счет уменьшения CD4+ и увеличения CD8+ лимфоцитов

8. Хромосомные дефекты, лежащие в основе ОВИН • дефицит ICOS (Inducible CoStimulator of T cell, хромосома 2q33, АР) • дефицит дифференцировки В-клеток (хромосома 1бр11.2, АР) • дефицит TACI (Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophilin ligand Interactor, хромосома 17pll.2, AP) • дефицит BAFF-R (B cell Activation Factor of the TNF Family Receptor, хромосома 22ql3.1-3.3, АР Данные дефекты описаны в 10-15% случаев ОВИН

9. Диагностические критерии • Начало в возрасте 2 лет и старше • Снижен IgG и IgA на 2 и более стандартных отклонения от возрастной нормы, возможно снижение IgM • Нарушена способность продуцировать специфические антитела после вакцинации (определение концентрации антител к столбнячному и дифтерийному анатоксину перед и после вакцинации) • Нарушена продукция антител на полисахариды (определение изогемагглютининов в сыворотке; титр пневмококковых антител перед и после вакцинации) • Исключены другие причины недостаточности антител.

10. Синдромы потенциально похожие на ОВИН • Гипер-IgM синдромы (тип I-V) • Х-сцепленный гипер-IgM с эктодермальной дисплазией • Х-сцепленная агаммаглобулинемия • Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

11. Необходимо исключить • Ожоговую болезнь • Протеин-теряющую энтеропатию • Нефротическую протеинурию • Опухоли • Прием лекарственных препаратов (ингибиторы АПФ; противомалярийные препараты; препараты для лечения эпилепсии – карбамазепин, фенитоин; нестероидные противовоспалительные препараты; препараты золота, пенициламин).

12. Клиническая манифестация синдрома • ОВИН имеет два пика манифестации: первый - в детскомвозрасте (между 5-10 годами), второй - во взрослом (между 20-30годами). • Возможно и более позднее начало (старше 65 лет) • Описан ОВИН у 88 летнего пациента

13. Наиболее частыми клиническими проявлениями являются: • инфекции респираторного тракта, • поражения гастроинтестинального тракта • аутоиммунные заболевания • лимфопролиферативные осложнения • злокачественные новообразования.

14. Инфекции респираторного тракта • Рецидивирующие синуситы, отиты, бронхиты, пневмонии – у 2/3 пациентов – USA, • Великобритания: 75-90% ОВИН минифестация с инфекций ВДП и НДП • Дания – преимущественно инфекции НДП • Характеризуются быстрой хронизацией процесса, тяжелым течением, устойчивостью к АБ терапии • Формирование бронхоэктазов, интерстициального фиброза легких • ХОБЛ

15. Этиология • Haemophilus influenza • Streptococcus pneumonia • Moraxella catarrhalis • Staphylococcus aureus • Pneumocystis carinii Mycoplasma pneumonia

16. Гастроинтестинальная патология • Сочетание аутоиммунных и инфекционных механизмов • Описана ~20% больных ОВИН • Salmonella, Campylobacter, Giardia Lamblia– 10% • H. pylori – 40% пациентов ОВИН с диспепсическим синдромом • Спру-подобный синдром – 2-3% • Болезнь крона – 5% • Cytomegalovirus и Cryptosporidium enteritis • Неспецифический язвенный колит – 2% • Гистология слизистой кишечника у пациентов с диарейным синдромом – у 19% обнаружены гранулемы, 50% картина, напоминающая целиакию. • Лимфоидная гиперплазия кишечника – 20-30% пациентов • Гепатиты • Атрофический гастрит, ахлоргидрия, пернициозная анемия

17. Вирусные инфекции • Herpes simplex • Herpes Zoster 20% • Энтеровирусы (энцефаломиелиты) • ЦМВ по частоте не более, чем у здоровых • Парвивирус В19, приводящий к апластической анемии

19. Аутоиммунные заболевания • 20% пациентов с ОВИН • Поражения кожи (алпеция, ветилиго, псориаз) • Гематологические заболевания (иммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоимунная нейтропения) • Эндокринологические заболевания (гипо-, гипертиреоидизм) • Ревматологические заболевания (ревматоидный артрит, васкулиты, СКВ, ювенильный ревматоидный артрит) • Гастроинтестинальная патология (аутоиммунный гепатит, пернициозная анемия, атрофический гастрит, первичный билиарный цирроз)

20. Доброкачественная лимфоидная гиперплазия • Спленомегалия • Лимфоаденопатия • Исследуется роль Herpes virus 8

21. Злокачественные новообразования • Частая ассоциация с EBV, ретровирусной инфекцией • Неходжкинская лимфома (чаще В-клеточные лимфомы) • аденокарцинома желудка – риск в 50 раз выше, чем в здоровой популяции • ходжкинская лимфома, • меланома

22. Данные исследовательского института иммунологии Бразилия, Сан-Пауло

23. Характеристика выборки • Включены пациенты с ОВИН за период 1980 по 2003 год • 38 мужчин и 33 женщины • Возраст от 15 до 78 лет • Время наблюдения от 2 месяцев до 23 лет • 70% пациенты белой расы; 20 – смешанной, 1 – афроамериканец • Средний возраст начала заболевания – 20 лет 11 месяцев • Средний возраст на период установления заболевания – 30 лет 11 месяцев • Путь к диагнозу – 10 лет

24. Клиническая манифестация

28. В исследование включены центры • Gothenberg и Stockholm • Freiburg • Oxford и Royal Free Hospital, London • Brno • Paris

29. Изначально анализировались данные 536 пациентов • Окончательный анализ - 424 пациента • Возраст от 11 до 90 лет (49,4±16,3) • Начало заболевания ̴ 24 года • Установлен диагноз к 33 годам • Путь к диагнозу более 15 лет у 20% пациентов

30. Индивидуальные осложнения ассоциированные с ОВИН в % ко всем пациентам

34. 5 клинических фенотипов • Аутоиммунная патология (органоспецифическая иммунопатология и цитопении) • Поликлональная лимфоидная инфильтрация (персистирующая лимфоаденопатия, необъяснимая гранулема, гепатомегалия, лимфоидный интерстициальный пневмонит) • Лимфоидная неоплазия • Необъяснимая энтеропатия • Группа без осложнений

35. Клинический случай 1 • Женщина 1962г рождения • Клиническая манифестация в 38 лет, • Синопульмональные инфекции (рецидивирующие синуситы с обострениями 3-4 раза в год, хроническй необструктивный бронхитас обострениями 2-3 раза в год, 5 раз перенесла пневмонию); пневмонии характеризовались упорным затяжным течением и протекали с осложнениями, такими как сепсис, вторичный гнойный менингит, парапневмонический плеврит, кровохарканье, распространенная герпетическая инфекция.

36. Лимфопролиферативный синдром • увеличение подчелюстных, подмышечных, паховых лимфоузлов, • прогрессирующее увеличение селезенки - в 2006г. произведена спленэктомия (некроз селезенки), • После 2006 сохраняется увеличение паховых, подчелюстных, внутрибрюшных лимфоузлов и гепатомегалия • В периферической крови – лейкоцитоз с относительным лимфоцитозом

37. Иммунологическое исследование

38. Клинический случай 2 • Мужчина 1980 г рождения • Клиническая манифестация в 25 лет - респираторные инфекции (отиты, синуситы, пневмонии) • Выраженный лимфопролиферативный синдром (гепатоспленомегалия) • Гастроинтестинальный синдром – хронический панкреатит, энтеропатия • Аутоиммунный синдром – артрит коленного сустава, инфицирование – сепсис • Гибель в возрасте 29 лет

39. Иммунограмма в динамике

42. Благодарю за внимание!