Ορμονική ρύθμιση ομοιόστασης φωσφόρου

1. Ορμονική ρύθμιση ομοιόστασης φωσφόρου Δ. Οικονομίδου Επιμελήτρια Α΄ ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΘ

2. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ • Η συγκέντρωση του φωσφόρου • Η οξεοβασική ισορροπία • Η συγκέντρωση του νατρίου-ύδατος • Ορμόνες

3. ΟΡΜΟΝΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ • Παραθορμόνη • Φωσφατονίνες (FGF23, MEPE, Secreted Frizzled related protein-4) • Βιταμίνη D • Καλσιτονίνη • Αυξητική ορμόνη • Oιστραδιόλη • Ινσουλίνηκ.ά.

4. ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗΣ ΦΩΣΦΟΡΟΥ

5. ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ Νa+/Ρi

6. ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΩΝ NaPi ΣΤΟ ΝΕΦΡΟ Tenenhouseet al, Am J Physiol Renal Physiol 1998

7. Η ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ ΑΥΞΑΝΕΙ ΤΗΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ STUDIES IN PARATHYROID PHYSIOLOGY: The effect of phosphate ingestion in clinical hyperparathyroidism Albrihgt et al, J Clin Invest 1932 PARATHYROID HYPERPLASIA IN RABBITS PRODUCED BY PARENTERAL PHOSPHATE ADMINISTRATION Drake et al, J Clin Invest 1937 THE RENAL EXCRETION OF INORGANIC PHOSPHATE IN RELATION TO THE ACTION OF VITAMIN D AND PARATHIROID HORMONE Harrison & Harrison J Clin Invest 1941 Phosphate excretion in renal failure Goldman & Bassett J Clin Invest 1954

8. H ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΣΤΟ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΑ Νa+/Ρi ΙΙa Zhao & Tenenhouse , Endocrinology 2000

9. ΚΑΤΑΝΟΜΗ Na/Pi IIα ΠΡΙΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ

10. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ PTH ΣΤΟΝ Na/Pi IIa ΣΤΟ ΕΣΑ Α Forster, Kidney Int 2006

12. ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΩΝ Na/Pi IIa ΚΑΙ Na/Pi IIc ΥΠΟ ΤΗΝ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ PTH Segawa, Am J Renal Physiol 2006

13. ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΩΝ Na/Pi IIa ΚΑΙ Na/Pi IIc ΥΠΟ ΤΗΝ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ PTH Na/Pi IIa Na/Pi IIc Segawa, Am J Renal Physiol 2006

14. Η ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΣΤΟΥΣ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ NAPi ΣΤΟ ΝΕΦΡΙΚΟ ΣΩΛΗΝΑΡΙΟ • Έγχυση παραθορμόνης προκαλεί μετακίνηση του NaPΙΙa από την ψηκτροειδή παρυφή σε λυσοσωμάτια, όπου αποδομείται • Η δράση αυτή αρχίζει σε 10 λεπτά και διαρκεί 12 ώρες • Παρόμοια δράση έχει η παραθορμόνη και στον NaP ΙΙc • Η δράση αρχίζει λίγο αργότερα και διαρκεί 24 ώρες

15. Η ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ AYΞΑΝΕΙ ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ • Η παραθορμόνη αυξάνει τη δραστηριότητα των οστεοβλαστών • Οι οστεοβλάστες παράγουν RANKL(Receptor Activator Nuclear factor k-B) • O RANKL αυξάνει την οστεοκλαστογένεση • Οι οστεοκλάστες κινητοποιούν φωσφόρο από τα οστά • Αυξάνει την 1α-υδροξυλάση και τα επίπεδα της 1,25(ΟΗ)2VitD

16. ΑΥΞΗΣΗ FGF23 ΣΕ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΜΕ ΥΠΟΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΑ • Autosomal dominant hypophosphatemic rickets • Tumor induced osteomalacia • X-linked hypophosphatemia • Fibrous dysplasia (Mc Cune Albright Syndrom)

17. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΟΡΙΣΜΟΥ ΦΩΣΦΑΤΟΝΙΝΗΣ(Kumar, Bone 2000) Αναστέλλει την επαναρρόφηση του φωσφόρου στο νεφρικό σωληνάριο Αναστέλλει τη σύνθεση της 1,25(ΟΗ)2 ΒιτD Παράγεται σε νεοπλάσματα που προκαλούν TIO (tumor-induced osteomalacia) Είναι αυξημένη σε ασθενείς με αυτά τα νεοπλάσματα

18. ΣΧΗΜΑΤΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΟΥ FGF23 ΚΑΙ KLOTHO Razzaque, J Endocrinol 2007

19. ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ FGF ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ

20. Η ΦΩΣΦΑΤΟΝΙΝΗ FGF23 • Παράγεται κυρίως στα οστά (ενεργούς οστεοβλάστες- οστεοκύτταρα) • Η βιταμίνη D διεγείρει την παραγωγή του FGF23 στα οστά • Ο δρα σε συνέργεια με την πρωτεΐνη κλωθώ

21. ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΕΠΙΠΕΔΩΝ • ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗΣ • ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D • ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ • ΦΩΣΦΟΡΟΥ • ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ • FGF23 ME THN EΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ XNN Hasegawa 2010

22. ΕΠΙΔΡΑΣΗ FGF-23 ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ Na+/Pi IIa

23. ΕΠΙΔΡΑΣΗ FGF-23 ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ Na+/Pi IIc

24. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΣΤΗ ΦΩΣΦΑΤΟΥΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ FGF23 Lopez, Kidney Int 2011

25. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΣΤΗ ΦΩΣΦΑΤΟΥΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ FGF23 Lopez, Kidney Int 2011

26. Ca iPTH - ; + ; FGF23 + + - - P Vit D

27. Ca + iPTH - - + + ; ; FGF23 + + - - + + - - - P Vit D +

28. AΞΟΝΑΣ ΝΕΦΡΩΝ- ΕΝΤΕΡΟΥ- ΟΣΤΩΝ

29. Ο FGF23 • Καταστέλλει τη νεφρική επαναρρόφηση του φωσφόρου • Καταστέλλει τα επίπεδα της βιταμίνης D • Καταστέλλει τα επίπεδα της παραθορμόνης Η δράση του στο νεφρό εξαρτάται από την ύπαρξη παραθορμόνης

30. ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΕΠΑΝΑΡΡΟΦΗΣΗΣ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΑΠΟ ΤΟ ΕΝΤΕΡΟ Berndt, PNAS 2007

31. ΦΩΣΦΑΤΟΥΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ Καλσιτονίνη MEPE (matrix extracellular phosphoglycoprotein) FRP4 (secreted frizzled related protein 4) ΑΝΤΙΦΩΣΦΑΤΟΥΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ Αυξητική ορμόνη Ινσουλίνη IGF-1 ΔΡΑΣΗ ΑΛΛΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ ΣΤΟ ΝΕΦΡΟ

32. ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ

33. ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΥΠΟ ΤΗΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D Marks, J Exp Physiol 2006

34. ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΑ NaP2b ΥΠΟ ΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D Marks ,J Exp Physiol 2006

35. H BITAMINH D • Αυξάνει τα επίπεδα του φωσφόρου στο αίμα διότι αυξάνει την απορρόφηση του φωσφόρου στο λεπτό έντερο • Ταυτόχρονα διεγείρει την παραγωγή του FGF23 ο οποίος έχει αντιφωσφαταιμική δράση

36. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΦΩΣΦΟΡΟΥ- ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D- FGF23 Kuro-o, Pflugers Arch 2010

37. Ηua Xu, Am J Gastrointest Liver Physiol 2003 Η ΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗ ΑΥΞΑΝΕΙ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΣΤΟΝ ΕΙΛΕΟ

38. ΘΕΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ Κορτικοειδή EGF ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΜΕPE ΟΡΜΟΝΕΣ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ

39. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ • Οι ορμόνες που ρυθμίζουν την απέκκριση του φωσφόρου από το νεφρό είναι η παραθορμόνη και η φωσφατονίνη FGF23 • Η βιταμίνη D παίζει κυρίαρχο ρόλο στην απορρόφηση του φωσφόρου από το λεπτό έντερο • Οι τρείς αυτές ορμόνες αλληλεπιδρούν με μηχανισμό αρνητικής ανατροφοδότησης