Budování základů účinné léčby NSCLC

2. Budování základů účinné léčby NSCLC Román Pérez-Soler Montefiore Medical Center and Albert Einstein College of MedicineNew York, USA Prezetované infomace zahrují data o neregistrovaných indikacích

3. Angiogeneze je nezbytná pro růst nádoru Premaligní nádor Maligní nádor Růstnádoru Cévní invaze Mikro- metastázy Růstmetastáz Angiogennípřepnutí Stádia růstu a progrese nádoru, ve kterých hraje roli angiogenze Dle Poon, et al. JCO 2001

4. Jasné biologické podklady pro pokračující inhibici angiogeneze Bergers, et al. Nat Rev Cancer 2003Jain, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006Inoue, et al. Cancer Cell 2002

5. VEGF Bevacizumab X P– – P P– – P X Růst Proliferace Migrace Přežití Bevacizumab inhibuje angiogenezi novým mechaismem účinku • Bevacizumab • brání vazně VEGF na jeho receptory • rozpoznává všechny hlavní izoformy lidského VEGF

6. ČASNÉ ÚČINKY POKRAČUJÍCÍ ÚČINKY Regrese existující nádorové mikroskopické cévní sítě Inhibice vzniku nových nádorových cév 1 3 Normalizace zbývající nádorové cévní sítě 2 Bevacizumab: časné a pokračující účinky Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995

7. Bevacizumab: účinnost v první linii léčby NSCLC prokázánave dvou pozitivních studiích fáze III E45991 Splněn primární cíl – celkové přežití (OS) Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB, IV nebo rekurentní (n=878) AVAiL2 Splněn primární cíl – přežitíbez progrese (PFS) Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB, IV nebo rekurentní (n=1043) 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009

8. Léčba bevacizumabem do progrese: pozitivní výsledky klíčových studií s NSCLC • Ve dvou klíčových studiích fáze III byla prokázána účinnost bevacizumabu podávaného do progrese nemoci E45991 CP x 6 (n=444) Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB, IV nebo rekurentní (n=878) PD Bevacizumab (15 mg/kg) každé 3 týdny + CP x 6 (n=434) Bev PD Bevacizumab (15 mg/kg) každé 3 týdny + CG x 6 (n=351) 2 Bev RANDOMIZACE AVAiL2 PD 1 Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB, IV nebo rekurentní (n=1,043) Placebo + CG x 6 (n=347) PD 1 Placebo + CG x 6 Bevacizumab (7,5 mg/kg) každé 3 týdny + CG x 6 (n=345) Bev 2 PD 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009

9. Bevacizumab prodlužuje přežití (OS)za historickou hranici 1 roku E4599 – celková populace 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Pravděpodobnost OS 10,3 12,3 0 6 12 18 24 30 36 42 Doba (měsíce) Sandler, et al. NEJM 2006

10. Bezprecedentní benefit přežití nemocných s adenokarcinomem • Režim s Bevacizumabem • prodlužuje přežití na 14,2 měsíce • 31% redukce rizika úmrtí 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Pravděpodobnost OS 10,3 14,2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Doba (měsíce) Note: předem plánovaná analýza podskupin ve studii E4599 Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl 4):S283 (Abs. 133)

11. Konsistentní účinnost režimů s bevacizumabem: významný benefit přežití bez progrese (PFS) PFS in E45991 PFS in AVAiL2 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Bev 7,5 mg/kg + CG Bev 15 mg/kg + CP CP Bev 15 mg/kg + CG Placebo + CG Pravděpodobnost PFS Pravděpodobnost PFS 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Trvání PFS (měsíce) Trvání PFS (měsíce) Medián PFSBev 15 mg/kg Medián PFSBev 7,5 mg/kg Medián PFSBev 15 mg/kg 6,2 měsíce HR=0,66 p<0,001 6,8 měsíce HR=0,75 p=0,0003 6,6 měsíce HR=0,85 p=0,0456 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Manegold, et al. ESMO 2008

12. Režimy s bevacizumabem: robustní zvýšení četnosti odpovědí 40 30 20 10 0 35 p<0,001 Četnost odpovědí (%) E45991 15 CP (n=392) Bevacizumab 15 mg/kg+ CP (n=381) 38 35 40 30 20 10 0 p=0,0023 p<0,0001 AVAiL2 21 Četnost odpovědí (%) Placebo + CG (n=324) Bevacizumab 15 mg/kg+ CG (n=332) Bevacizumab 7,5 mg/kg+ CG (n=323) 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009

13. SAiL a ARIES: potvrzena bezpečnost bevacizumabU SAiL (Safety of Avastin in Lung) První linie, pokročilý nedlaždicový NSCLC (n>2,000) Bevacizumab (7,5 nebo 15 mg/kg) každé 3 týdny+ standardní chemoterapie(až 6 cyklů) Bevacizumab PD ARIES (Avastin Registry: Investigation of Effectiveness and Safety) První linie, pokročilý nedlaždicový NSCLC(n≈2,000) Bevacizumab + chemoterapie Bevacizumab PD

14. Bevacizumab je možno kombinovat s řadoz režimů chemoterapie: SAiL* 1,9% 10,2% Dublety bez platiny Monoterapie Jiné kombinace Změna režimu během první linie 0,4% 0,6% Dublety s karboplatinou Dublety s cisplatinou 37,6% 49,3% *Populace pro hodnocení bezpečnosti (n=2166) Analýza bezpečnosti, březen 2009

15. Léčba režimem s bevacizumabem do progrese: dobře známý profil bezpečnosti se zvládnutelnou toxicitou Zvlášť sledované příhody stupně ¾ ve studiích E4599, AVAiL a SAiL 30 20 10 0 E4599 Bevacizumab 15 mg/kg + CP AVAiL Bevacizumab15 mg/kg + CG AVAiL Bevacizumab7,5 mg/kg + CG SAiL Bevacizumab7,5 or 15 mg/kg + chemoterapie Nemocní (%) Krvácení Plicníkrvácení Hypertenze Proteinurie Sandler, et al. NEJM 2006 Hirsh, et al. ASCO 2009Crinò, et al. ASCO 2009

16. ARIES potvrzuje příznivý profil bezpečnosti bevacizumabu • ARIES potvrzuje příznivý profil bezpečnosti bevacizumabuu nemocných, kteří nebyli zastoupeni v předchozích studiích Fischbach, et al. ASCO 2009

17. Většina nemocných s nedlaždicovým NSCLC může profitovat z léčby režimem s bevacizumabem 8/10 nemocných s metastatickým NSCLC je vhodných k léčbě bevacizumabem Současná vylučující kriteria Včetně nemocných s: metastázamido CNS kontrolovanou hypertenzí centrálními nádory kavitací nádoru antikoagulací ECOG PS ≥2 Invaze nádoru do velkých cév a/nebo anamnéza makroskopické hemoptýzy Významná kardiovaskulární dysfunkce Avastin SPC; Synovate

18. Pochopení vylučujících kreiterií • Invaze nádoru do velkých cév • radiologický průkaz, že nádor plně naléhá na velkou krevní cévu (např. plicní tepnu nebo horní dutu žílu), obrůstá ji nebo do ní prorůstá • Anamnéza hemoptýzy • Hemoptýza stupně ≥2 /≥½ lžičky (≥2,5ml) jasně červené krve v posledních 3 měsících před léčbou • Významná kardiovaskulární dysfukce • kardiovaskulární příhoda/infarkt myokardu v posledních 6 měsících před léčbou, nestabilní angina, městnavé selhávání (NYHA klasifikace ≥2); závažná arytmie vyžadující mediakcirequiring medication NYHA = New York Heart Association Protokoly studií E4599, AVAiL a SAiL

19. Budoucnost bevacizumabu u NSCLC

20. Hodnocení bevacizumabu u širší populace nemconých BRIDGE: nemocní s dlaždicobuněčným karcinomemStatus: dokončen náběr Dosud neléčený dlaždicobuněčný NSCLC stádie IIIB, IV nebo rekurentní (n=40) CP x 2 Bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny + CP x 4 Bevacizumab PD PASSPORT: nemocní s léčenými metastázami do CNSStatus: dokončen náběr Metastatický nedlaždicobuněčnýNSCLC s léčenými metastázami do CNS (n=110) Bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny + erlotinib nebo CP Bevacizumab PD

21. Výzkum individualizované léčby nemocných s NSCLC: hodnocení biomarkerů pro bevacizumab • Primární cíl: korelace biomarkerů s četností odpovědí • Primární markery: VEGF-A, sVEGFR 1, sVEGFR 2, PlGF, E-selectin • Další markery: ICAM, VCAM, bFGF, estrogenní a příbuzné receptory, tkáňové faktory ABIGAIL (BO21015): studie fáze II s hodnocením biomarkerů Bevacizumab 7,5 mg/kg + karboplatina/gemcitabin nebo karboplatina/paklitaxel Bevacizumabkaždé 3 týdny do progrese PD Dosud neléčený nedlaždicobuněčný NSCLC stádia IIIB/IV (n=300) Bevacizumab 15 mg/kg + karboplatina/gemcitabin nebo karboplatina/paklitaxel Bevacizumab každé 3 týdny do progrese PD

22. E1505: probíhající studie fáze III s bevacizumabem v adjuvantní léčbě NSCLC • Primární cíl: celkové přežití (OS) • Sekundární cíle: přežití bez nemoci (DFS) a toxicita • Očekávané ukončení: Červen 2011 Chemoterapie (4 cykly)‡ Kompletně resekovaný NSCLC stádiaIB–IIIA* (n=1,500) Bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny až 1 rok Bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny + chemoterapie‡ No PD *Při stádiu IB nádor ≥4cm ‡Cisplatina/Vinorelbin, Cispaltina/Docetaxel nebo Cisplatina/Gemcitabin

23. Další probíhající studie s bevacizumabem u NSCLC • BO21563 • bevacizumab + radioterapie a chemoterapie u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC • AVAPERL1 • bevacizumab + pemetrexed/cisplatina u nemocných s dosud neléčeným nedlaždicobuněčným NSCLC stádia IIIB, IV nebo rekurentním

24. BRiTE: Observační studie USA – populace nemocných s kolorektálním karcinomem léčených v běžné praxi • Režim chemoterapie a bevacizumabu dle rozhodnutí lékaře • Cle • incidence nežádoucích příhod s možným vztahem k bevacizumabu • doba do progrese, četnost odpovědí, přežití • Subanalýza hodnotila vliv pokračování léčby bevacizumabem po progresi u nemocných, kteří zahájili léčbu bevacizumabem v první linii Dosud neléčený metastatický, lokálně pokročilý a neresekovatlný CRC (n=1953) Bevacizumab + chemoterapie PD Grothey, et al. JCO 2008

25. BRiTE: Pokračující léčba bevacizumabem po první progresi vede k prodloužení přežití nemocných s kolorektálním karcinomem 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Léčba po progresi Bevacizumab poPD (n=642)Bez bevacizumabu poPD (n=531) Žádná léčba poPD (n=253) Pravděpodobnost OS Bevacizumab po progresi:HR=0,48 (95% CI: 0,41–0,57) p<0,001 12,6 19,9 31,8 0 5 10 15 20 25 30 35 Měsíce Grothey, et al. ASCO 2007Grothey, et al. JCO 2008

26. VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF je exprimován po celou dobu existence nádoru Bevacizumab: optimální volba pro léčbu NSCLC Režimy s Bevacizumabem je: Jasné biologické podklady pro trvalou inhibici VEGF Raconální Clinical benefit demonstrated in two pivotal phase III trials, in which bevacizumab was administered until disease progression Účinný Well-established and favourable safety profile Dobře snášený

27. Závěry • Režim s bevacizumabem v první linii • bezprecedentní benefit přežití 14,2 měsíce nemocných s adenokarcinomem • profit z léčby může mít většina nemocných • nemocní s metastázami do CNS, hypertenzí nebo antikoagulační léčbou mohou být léčeni bevacizumabem • probíhá rozsáhlý výzkumný program