MUDr. Pavel Seeman Klinika dětské neuologie 2. lékařská fakulta UK a FN Motol Praha

1. Charcot MarieTooth (CMT), dědičné motoricko senzorické neuropatie (HMSN) - co to je? jak se to projevuje? Jak to vzniká? jak se to vyšetřuje a diagnostikuje?, jak se to lečí a co to znamená pro rodinu ? MUDr. Pavel SeemanKlinika dětské neuologie 2. lékařská fakulta UK a FN Motol Praha

2. Co je C-M-T ? • Charcot a Marie – Francouzi, Tooth - Angličan – lékaři, kteří ve druhé polovině předminulého století (1886) poprvé popsali tuto chorobu – dědičnou neuropatii – tzv. peroneální svalovou atrofii • Dlouho známá choroba, porucha • Častá dědičná (=hereditární) neuropatie – nejčastější nervosvalové onemocnění vůbec • Dnes se ví, že se nejedná o jeden typ neuropatie – jde o mnoho (možná 50-100 různých genů) - geneticky různých typů s velmi různou častostí • Termín CMT (HMSN) zastřešuje různé typy neuropatií – odlišnosti jsou ve způsobu dědičnosti, věku při objevení se choroby, elektrofyziologických nálezech, biopsii nervu, molekulárně genetických nálezech atd.

3. Klinický obraz C-M-T prevalence 1 : 2 500 • manifestace většinou 1-2 dekáda • distální atrofie a svalová slabost na DK • poruchy čití na DK • vyhaslé reflexy na DK • pes cavus častější než skoliosa • velká variabilita kliniky i v jedné rodině

4. Co je C-M-T ? • CMT je neuropatie – porucha nervů – periferních – „elektrických kabelů v těle“ – jejích vlákna nebo jejich obalu nebo (obojího) • Projevy onemocnění jsou ale vidět na svalech – ve svalech zásobených těmito geneticky nemocnými nervy – svaly se zmenšují a slábnou • Slábnutí svalů je ale na těle a končetinách nerovnoměrné – dříve a více na dolních končetinách a obvykle na periferii, o odost později pak i na horních končetinách • Nerovnoměrným oslabením svalů vzniká nerovnováha mezi svaly a tím deformity nohou, skoliosa, bolesti atd • Postižena jsou i vlákna vedoucí citlivost – čití, bolest, tlak apod – senzitivní vlákna – proto často necitlivost, brnění či bolesti, Tyto pocity se však objevili velmi pomalu a dávno, proto je většina lidí moc nevnímá – vyšetřením jsou ale patrné. • Mozek a mícha nebývají postiženy

5. Jak se CMT projevuje - klinické nálezy. • Slábnutím svalů (atrofie) – distálních – tedy na periferii končetin, deformity, poruchy chůze, poruchy citlivosti a další

6. Jak se CMT projevuje • Postižení obvykle svalů přední strany bérce – peroneálních svalů – přepadávání špičky nohy - zakopávání

7. Projevy a jejich tíže může být u různých pacientů dost různá i se stejnou mutací a ve stejné rodině

8. U nejčastějšího typu CMT je postižení většinou ale spíše mírnější a mnoho lidí nikdy do vyššího věku nešlo kvůli tomu k lékaři

9. Co je neuropatie ? • Neuro – nerv, pathie – nemoc – nemoce periferních nervů • Nervový systém má centrální (mozek a mícha – CNS, dráhy) a periferní část (periferní nervy – kabely, PNS) • Periferní nerv je jako kabel – mnoho vláken a jejich obaly a obaly snopečků vláken. Vlákna jsou výběžky (velmi dlouhé) – axony nervových buněk – neuronů

10. Co je neuropatie ? • Při neuropatii může být primárně postižen buď obal – myelin – tzv. demyelinizační neuropatie (hypertrofická) CMT typ 1- většinanebovlákno samo – axon – axonální neuropatie – CMT typ 2 vzácnější obvykle ale podíl obou, protože jsou na sobě závislé

11. Jak neuropatie vznikají • Příčin je mnoho – získané - dědičné • U dospělých je většinou příčina získaná – záněty – autoimunitní, cukrovka, poškození jedy a škodlivinami atd, u dětí naopak většinou dědičná příčina • Dědičné – na genetickém podkladě – díky geneticky podmíněné vloze nefunguje či se rozpadá nebo méně vydrží atd. obal – buňky vytvářející obal nervového vlákna nebo nervové vlákno samo – následují – postupně a obvykle pomalu projevy na svalech i nervech

12. Jak se neuropatie vyšetřují ? • Jde o onemocnění neurologické, dědičné, postihující svaly, končetiny, nohy, klouby a kosti • Proto:-neurolog-genetik-rehabilitační lékař-ortoped -následně i sociální pracovnícive spolupráci a koordinovaném postupu

13. Jak se neuropatie vyšetřují ? Neurologické vyšetření: • Celkové vyšetření – síla jednotlivých svalů, výpadky, reflexy, citlivost – čití výkadky – jaké, jak moc a kde • Rodinná anamnéza – má ještě někdo v rodině podobné obtíže – tvar nohy atd • Elektrofyziologické vyšetření – EMG – měření jak rychle vedou nervy elektrické vzruchy, jak vypadají proudy ze svalů atd. – odlišení postižení nervů nebo svalů • Stav centrální nerv soustavy – jak vedou dráhy – evokkované potenciály • Někdy i biopsie nervu – v posledních letech díky možnosti molekulárně genetického vyšetření se většinou nedělá, jen v nejasných a složitých případech • Nenajde-li se jiná příčina a dle výsledků – úvaha a závěr na dědičnou neuropatii

14. ElektrodiagnostikaCMT • Potvrzení neuropatie – odlišení od myopatie či míšního či mozkového postižení • stanovení typu CMT /demyel. x axonopatie/ - typ 1 nebo 2 • stanovení tíže neuropatie /prognoza/ - nespolehlivé • odhalení asymptomatických forem v rodině – potvrzení podobného postižení v rodině – tím potvrzení dědičné příčiny neuropatie – velmi zásadní

15. Genetické vyšetření • Genetická konzultace a vysvětlení, souhlas, odběry • Molekulárně genetické vyšetření – genů • Genetická konzultace – vysvětlení a sdělení výsledků a konsekvencí – dovyšetření dalších v rodině atd

16. Genetické vyšetření • Klinicko- genetické vyšetření – „vyptávání se“ a vyšetření příbuzných – sestavení rodokmenu • Závěry a určení typu a způsobu dědičnosti podle způsobu přenosu v rodině 1. z generace na generaci – vertikálně – dominantní způsob – nejčastější2. u více sourozenců, zdraví rodiče a zdraví potomci postižených – recesívníoboje možná vazba na pohlaví – X-chromozom • Podle dosavadního způsobu přenosu poruchy v rodině lze často – ale ne vždy zcela jednoznačně udělat prognozu – vyjádření o možném riziku přenosu poruchy na potomstvo

17. Genetické vyšetření • Dominantní způsob ( bez vazby na pohlaví) – postižený má pravděpodobnost 50% že předá tuto vlohu na svým dětem – je jedno jaké pohlaví – většina CTM se dědí tímto způsobem • Dominantní způsob vázaný na pohlavní chromozom X – postižený muž nemůže předat tuto vlohu svému synovi ( nepředává mu svůj X chromozom, ale předá vlohu všem svým dcerám (100%) – ženy jsou však většinou postiženy méně a později – v průměru • Recesívní (bez vazby na pohlaví) – relativně vzácný, postižený má jen minimálně zvýšené riziko, že budou stejně postiženy i jeho děti (partner by musel být buď stejně postižen s poruchou stejného genu nebo aspoň být nosič jedné poruchy ve stejném genu – minimální pravděpodobnost) • Sporadický – nikdo v rodině nikde nemá podobné postižení – těžké dělat závěry – může být recesívní, ale a častěji jde o novou mutaci, která se pak dědí dominantně – tedy pro děti postiženého je 50 % riziko

18. Rehabilitace a protetika

19. Genetické vyšetření Genové vyšetření – molekulárně genetické, DNA vyšetření • Podle předchozích nálezů neurologa a z EMG a z rodokmenu se určí které geny a v jakém pořadí je vhodné vyšetřit • U většiny se nejprve vyšetřuje tzv. duplikace – zdvojení – nebo delece – chybění genu PMP22 – leží na chromozomu 17. – zdaleka nejčastější příčina – genetická mutace u CMT – asi u 70 % všech lidí s CMT (HMSN) • Pokud není tato (tyto) nejčastější změny nalezeny – je hledáno v dalších genech – náročné vyšetření, určení kde hledat též velmi těžké – často nemožné – proto postupné hledání

20. Nejčastější genetické změny na DNA u CMT

21. Častost a četnost jednotlivých mutací u HMSN I/ C-M-T 1 • Duplikace, delecegenu pro PMP 22, 1,5 Mb duplikace v oblasti 17p, 70 %všech HMSN I, mezi autos.domin. HMSN I dokonce 84% • . mutace v genu Cx 32, asi 10 % všech HMSN, t.č. přes 270 • . mutace v genu P0 ( MPZ), asi 5-8% všech HMSN, • . bodové mutace v genu PMP 22- relat. vzácné , • . bodové mutace v genu EGR 2- dosud málo info., častostí těchto mutací je dán postup při jejich detekci:CMT1A duplikace - Cx32 - P0 - PMP22 - EGR 2

22. Hlavní a nejčastěji změněné geny u CMT • Cx 32 - connexin-32 – CMTX • MPZ - myelin protein zero Po – CMT1B nebo CMT2 • PMP 22 - peripheral myelin protein – CMT1A Je již známo asi 12 genů jejichž porucha vede k CMT, celkem jich je možná 50 – 100, většinou jde ale o velmi vzácné příčiny – 90-95 % pacientů s CMT má změny některého z uvedených 4 genů

23. Jak se CMT/HMSN dá léčit ? • Příčinu v genu dosud možné vyléčit není – CMT tedy v současnosti vyléčit nelze • Léčit a pomáhat však lze • Rehabilitace, protetika, režimová opatření, prevence škodlivin, vitamíny, ortopedické korekce V budoucnu je velká naděje mnohem účinnější léčby – pokrok je velmi rychlý a stále rychlejší – faktory pro výživu a přežívání nervových vláken atd.

24. Rehabilitace a protetika • Rehabilitační zařízení – na různých místech v ČR – vyšetření a návrh opatření rehabilitačním lékařem se zkušeností s CMT – ve FN Motol Praha – Klinika rehabilitace – prim. MUDr. O. Horáček. Možnost hospitalizace s vyšetřením, zaučením cvičení, navržení a zhotovení vložek či pomůcek, konzultace ortopeda, Viz dále • Velmi prospěšné a vhodné jsou lázeňské pobyty – nejméně 1x za rok

25. Ortopedie • Operace – na měkkých tkáních – přesuny šlach • Operace na kostech Ve FN Motol – MUDr. Pavel Smetana, doc. MUDr. Václav Smetana

26. Sociální problematika • Společnost CMT www.websiska.cz/c-m-t • Mezinárodní organizace – např. Evropské C-M-T konsorciumpodobné Společnosti v jiných zemích

27. Prognoza u CMT • Závisí na typu a na genovém defektu – nejen ale na tom, průběh různý • Začátek obvykle v 1.-2. dekádě • Jsou však typy i s velmi časným začátkem a i od narození • Naopak jiné typy začnou až ve vyšší dospělosti – mohou mít pak ale rychlejší a závažnější průběh • Průběh však v průměru u většiny velmi pomalý, ale trvalý • CMT normálně nezkracuje očekávanou délku života

28. Genetická prevence • V rámci genetického poradenství – vysvětlení rizik a možností přenosu • V principu je možná i tzv. prenatální diagnostika – ale jen na vyložené přání rodiny – normálně vzhledem k nezkrácené délce života je eticky sporná • Prenatální diagnostika – je-li mutace v rodině již známá a je li přání rodiny – lze během těhotenství zjistit, zda plod zdědil onu vlohu nebo ne – vloha nemusí nic říkat o následné tíži a rozsahu postižení