ROMATOİD ARTRİT Dr.Seçil Babaoğlu ANEAH 2 FTR KLİNİĞİ

1. ROMATOİD ARTRİTDr.Seçil BabaoğluANEAH 2 FTR KLİNİĞİ

2. RA;kronik,ağrılı,eklemlerde deformite yaratan,sakatlığa neden olabilen ve yaşam süresini kısaltan bir hastalıktır. • Tüm dünyada görülme sıklığı %1. • Kadın/erkek oranı 3/1. • Yaşla birlikte prevelansı; yaşın artmasıyla risk faktörlerinin birikimine bağlı olarak 7.dekata kadar artar.Doruk başlangıç yaşı 50.

3. ROMATOİD ARTRİTİN ETYOLOJİSİ

4. *RA etyolojisi multiple ve multifaktöriyaldir. *Genetik yatkın bir konakta çeşitli faktörlerin etkisiyle gelişmektedir. *Etyolojik faktörler başlıca: 1)Genetik 2)Cinsiyet ve seks hormonları 3)Enfeksiyöz tetikleyiciler 4)Diyet,travma,stress ve sigara olarak sıralandırılabilir.

5. 1)GENETİK FAKTÖRLER *Dizigotik ikizlere oranla monozigotik ikizlerde RA görülme sıklığı daha fazladır.Aile bireylerinde kümeleşme ve risk artışı daha fazla oranda görülür.Bunlara dayanarak; RA etyolojisindekalıtımsal bir unsurun rol oynadığı düşünülmektedir. *Mendeliyen hastalıkların aksine, RA poligenik ve genetik olarak heterojen bir hastalıktır. *Genetik faktörler başlıca 2 gruba ayrılır: 1)HLA bölgesi 2)HLA dışı genetik faktörler

6. 1)HLA BÖLGESİ *Major histokompatibilite kompleksi(MHC) içinde RA ile en güçlü ilişkili olan bölge HLA-DR 4 bölgesidir. *HLA DR4, RA için 3-6 kat risk oluşturmaktadır. Ancak her etnik grupta HLA DR4 gösterilememiştir. Bu ırklarda da DR1,DR6 ve DR10 risk faktörü olarak bulunmuştur. *HLA DR-4 başlıca 5 alt gruba ayrılabilir: Dw4, Dwl0, Dwl3, Dwl4, Dwl5 *Bu alt gruplardanDw4 ve Dw14 ile RA arasındaki ilişki birçok çalışmada gösterilmesine karşın Dw15 sadece Japonlarda RA ile ilişkili bulunmuştur. Dw10 ve Dw13 ise hiçbir etnik grupta RA ile ilişkilendirilmemiştir.

7. * RA riskinde artış:DR4(DW 4,DW 14) ve DR 1 RA riskinde azalma:DR2 ve DR 3 RA şiddetinde artış:DQW 7 ile gösterilmiştir. *Yalnızca HLA DR1 ve DR4 alt gruplarını tek allel olarak taşıyan hastalarda hafif,non-erozif seyirli RA; Dw 4 ve 14’ü homozigot yada heterozigot olarak bulunduran hastalarda seropozitivite,erozyonlar ve sık ekstra-artiküler tutulum saptanmaktadır. *Bu genetik tiplendirme, agresif tedavi kararının erken verileceği hastaların belirlenmesinde önemlidir.

8. *HLA DR 4 bölgesinde antijenik peptitlerin sunulduğu ve immün sistem tarafından görüldüğü bir platform vardır(DR lokusunun β zinciri).RA hastalarının bazılarında, platformda ortak bir sekans(dizilim)bulunur. Bu temel aa sekansı “ortak epitop” olarak adlandırılır. *Ortak epitopun insidanstan daha çok RA’in şiddetini ve sürekliliğini etkilediği düşünülmektedir. Ortak epitop pozitifliği olan hastalarda negatif olanlarla kıyaslandığında, erozyon gelişme riskinin yaklaşık 2 kat olduğu gösterilmiştir.

9. *Ortak epitopun spesifik bir peptide yüksek affinite ile bağlandığı ve bu yolla otoimmün artrite yatkınlık oluşturduğu öne sürülmektedir. *Burada spesifik peptit, otoantijen olabilir ve bunlar klasik T hücre aracılı otoimmün hastalığa neden olabilirler. *Varsayılan otoantijenler: -Eklem kıkırdağının bileşeni olan Tip 2 kollajen -Kollojen ve monositlerde bulunan gp39 proteini -Kıkırdak adezyon proteini ve proteoglikan -ER şaperonu olan BiP adlı protein -Bazı ısı şok proteinleri -Ig G

10. -Tip 2 kollajen,eklem kıkırdağının baskın olan kollajenidir.RA hastalarının serumunda denatüre Tip 2 kollajene karşı yüksek titrede antikor saptanmıştır.Anti-kollajen antikorlar eklemdeki inflamasyon ve harabiyetin devamlığından sorumludur. -Isı şok proteinleri her türlü stresse karşı tüm hücrelerce üretilebilen proteinlerdir. Mikroorganizmaların ISP ile insan ISP arasındamoleküler benzerlik ve dolayısıyla çaprazreaksiyon olabilir. ISP tüm dokulardaki reaktif T hücrelerini tetikleyen bir süperantijen olarak fonksiyon görüyor olabilir.

11. Ortak epitopun spesifik bir peptide(otoantijene) bağlanarak oluşturduğu otoimmün artrit dışında ; -Ortak epitop’un; T hücrelerini,eklem antijenlerineözel bir afinite göstererek rastgele seçmesi -Ortak epitop’un kendisinin otoantijen haline gelmesi -Bazı virüs ve bakteri proteinlerinden biri içinde denk bir peptit bulunması,takiben mikroba karşı oluşan immün yanıtın, HLA-DR –eksprese eden hücrelere karşı otoimmün bir yanıt tetiklemesi(moleküler taklitçilik) teorileride genetik ilişki için öne sürülmektedir.

12. 2)HLA DIŞI GENETİK FAKTÖRLER *HLA DR 4 dışında, -TNF-’ ı kodlayan gen -IL-1 gen kümesi -IL-2,IL-3,IL-4,IL-10 sitokin lokusları -CRH(kortikotropin salan hormon) lokusu ile RA arasında genetik ilişki düşünülmektedir. * Son çalışmalar da DR4 ile TCR(T hücre reseptör) genlerinden herhangi birinin kombinasyonunu taşıyanların sadece HLA DR4 taşıyanlardan daha fazla riske sahip olduğu gösterilmiştir.

13. 2)CİNSİYET VE SEKS HORMONLARI *Diger otoimmün hastalıklarda olduğu gibi RA de kadınlarda daha sıktır. *Premenopozal dönemde K/E oranı ortalama 3/1 iken postmenopozal dönemde yaşa spesifik insidans eşitlenir.

14. *ÖstrojenlerT hücrelerinin antijen stimülasyon etkilerini baskılar, T hücre supresör aktiviteyi inhibe eder. *Progesteron ve testesteron ise; T supresör hücre aktivitesini artırır. *Yapılan çalışmalarda RA’lı erkeklerde ortalama testesteron seviyeleri normalden daha düşük olup, RA’lı kadınlarda da hem testesteron hem de dihidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) seviyelerinde düşüklük saptanmıştır. Çünkü otoimmun hastalıklarda testesteron benzeri ürünler hızla okside olurlar.Böylece T sup hücre aktivasyonu azalmış olur.

15. *Gebelikte RA progresyona girer,postpartum alevlenir.Kesinlik kazanmasa da bu durum gebelikte paternal HLA antijenlerine karşı gelişen alloantikorların, antijen sunumunu baskılaması ile ilgilidir. *Son 20-30 yıldır kadınlarda RA insidansının, OC kullanımına bağlı olarak düştüğü bildirilmiştir. Bu durum, OC kullanımı sırasında hamileliğe benzer hormonal değişiklikler ile açıklanmaya çalışılmıştır.

16. 3)ENFEKSİYÖZ TETİKLEYİCİLER *Bakteriler:Piyojenik bakterilerin RA’e neden olmadığı kabul edilmektedir.Ancak başka bir hipoteze göre RA,standart yöntemlerle saptananmayacak ölçüde yavaş ve kronik bakteriyal enfeksiyondur. *Bakterilerden özellikle M.tüberkülosis, Proteusmirabilis ve E.Coli üzerinde durulmasına rağmen RA’e yol açtıklarına dair net kanıtlar elde edilememiştir.

17. -EBV;RA etyolojisinde en çok araştırılan ajandır.EBV ile RA arasındaki ilişki: 1)RA’li hastalarda, EBV-spesifik antijenlerine karşı oluşan romatoid artrit presipitin (RAP) adı verilen bir antikorun tesbit edilmesi 2)EBV’unun şifrelenmiş proteinleri ile sinovial dokuda bulunan proteinler arasındabenzerantijenik yapıolması 3)RA’li hastalarda muhtemelen IFN salınımındaki bir defekte bağlı,EBV ile infekte hücrelerin büyümesini önlemede bir yetersizlik olması 4)HLA DR4ve EBV gp 110 arasında belirgin bir moleküler benzerlik nedeniyle gelişen molekülertaklitçilik ile açıklanmaya çalışılmıştır.

18. -Parvovirüs B19, özellikle prodromal dönemde RA özellikleri gösteren geçici bir hastalığa neden olabilir. -HBV enfeksiyonu RA benzeri küçük eklem tutulumu yapabilir. -HCV enfeksiyonunda RF(+) olabilir.HCV direkt RA’e neden olmamakta ancak RA’i şiddetlendirmektedir görüşleri vardır. -Lentivirüsler insanlarda artrite neden olabilir. -Rubella virüsü ve aşısı da insanlarda artrite neden olabilmektedir. -CMV enfeksiyonunun RA hastalarında immünkompleks yoluyla vaskülit oluşmasında rol oynayabileceği düşünülmektedir.

19. Direkt sinoviyal inflamasyon RA için muhtemel enfeksiyöz ajanlar: 1)Mikoplazma 2)Parvovirüs B19 3)Retrovirüs(lentivirüs) 4)EBV 5)Mikobakteri 6)Enterik bakteriler *Bu örneklere rağmen RA herhangi bir enfeksiyöz ajan ile bağdaştırılamamıştır ve hastalık kümeler halinde oluşmamaktadır veya mevsimsel özellikler göstermemektedir. Moleküler taklitçilik

20. 4)DİYET *Belirli bir gıda sınıfı suçlanmamakla birlikte yüksek proteinli diyet,Se ve Cu eksikliği gibi bazı diyetsel faktörlerin artrit ataklarını tetiklediği düşünülmektedir. *Açlık RA semptomlarını düzeltir. *Omega 3 poliansatüre yağ asitlerinin PG sentezi üzerindeki etkisiyle anti-inflamatuar etkisi olduğu bildirilmiştir.

21. 5)SİGARA *Sigara bir etyolojik faktör olmaktan çok primer bir şiddet faktörü kabul edilir.Kötü prognostik faktörler arasındadır. • 6)TRAVMA,STRESS *Bazı bireylerde travma ve stressin RA’i tetiklediği bildirilmiş ve bu durum HPA(hipotalamo-hipofizer-adrenalin) ekseni regulasyonundaki defektlere bağlanmıştır.

22. Normal eklem İnflamatuar eklem kronik inflamasyon Otoreaktivite Otoimmünite Çevresel etyolojik faktörler Defektif enflamasyon-regülasyonu Yatkın olmayan kişilerdedüzelir. Genetik yatkın kişilerde Antijen sunumu Defektif immünregülasyon

23. ROMATOİD ARTRİTİN PATOGENEZİ

25. NORMAL SİNOVYA *Sinovial membran eklem boşluğunun ağırlık taşımayan yüzlerinin örter.2 tabakaya ayrılır:intima ve subintima *İntima,2-3 hücre tabakası kalınlığında bazal membranı olmayan,matriksi PG ve GAG özellikle hyaluronik asitten zengin olan tabakadır. -2 tip sinovisit içerir: a)Tip A sinovisit:KI kökenli,doku makrofajı karekterinde(fagositoz yapan),yüzeylerinde bol HLA molekülü bulunduran hücrelerdir. b)Tip B sinovisit:Mezenkimal kökenli,fibroblast karekterinde,yüzeyinde HLA molekülü bulunmayan hücrelerdir.

26. *Subintima değişik oranlarda lipid,kollajen ve fibroz dokudan oluşan matriks içinde kan damarları,lenfatikler ve sinir uçları içeren vasküler bağ dokusu stromasıdır. *Sinovyanın temel görevi sinoviyal sıvının viskozitesini sağlayan GAG sentezi ve subintimadaki vasküler yapılardan eklem boşluğuna ultrafiltrat geçişidir.

27. EKLEM KIKIRDAĞI *Avasküler yapıdır.Eklem sıvısından beslenir. *%70 su ve %5-10 kondrositlerden oluşur.Kondrositler kollajen,PG ve fibronektin sentezler. *Kollajenler PG ile birlikte eklem kıkırdağının biyomekanik özelliklerinden sorumlu olan fibriler proteinlerdir.Eklem kıkırdağındaki baskınkollajen Tip 2’dir.Kollajenin üçlü heliks yapısı gerilim kuvvetinden sorumludur. *Eklem kıkırdağındaki PG,kondrotin sülfat ve keratin sülfat yan zincirlerini içerir.Bunlar hyaluronik asitle kompleks oluştururlar.Şekil değişimini ve basınca uyumu sağlarlar.

28. SUBKONDRAL KEMİK *Eklem kıkırdağının bazal tabakası subkondral kemiğe tutunur. *Subkondral kemikteki kollajen Tip 1 kollajendir ve hidroksiapatit ile kalsifiyedir.Bu özellik kemiğe hem gerilim hem de basınç kuvveti sağlar. *Diğer bileşenleri PG, GAG, osteonektin, osteopontin , sialoprotein gibi tutunmayı sağlayan glikoproteinler,IGF-1 ve 2 gibi GF’lerdir.

29. RA’deki temel patoloji eklem kıkırdağı ve subkondral kemiğin ektopik ve hiperplastiksinovya tarafından yıkılmasıdır. • SİNOVYAL DEĞİŞİKLİKLER *Erken dönemde sinoviyumda ödem ve anjiyogenez *Geç dönemde ise sinoviyal hiperplazi ile karekterize sinovit ve pannus gelişimi şeklinde özetlenebilir.

30. Sinoviyal değişiklikler: *İntima tabakasında,Tip A ve B sinovisitlerin sayısı artar ve kalınlık olarak 2-3 hücre tabakasından 10 hücre tabakasına ulaşır.Zamanla proliferasyon Tip B sinovisitlerin lehine döner. *Subintima tabakası inflamatuar hücrelerle diffüz infiltre olur ayrıca lenf nodlarının germinal merkezlerine benzer görünüm oluşabilir. *Subintimada çok belirgin neovaskülarizasyon vardır. *Zamanla sinovya hiperplastik hale gelir.

31. *Böylece oluşan PANNUS,başlangıçta mononükleer hücrelerden,fibroblastlardan ve kan damarlarından zengindir. Daha geç dönemde ise fibroblastik karekterdeki tip B sinovisitlerle karekterize olur ve vaskülaritesi azalır. *İnflamasyonun başlamasıyla, belirgin villus oluşumu ve inflamatuar sıvının eklem boşluğuna effüzyonu ile beraber sinoviyal membran kalınlaşır.Böylece eklem kapsülü gerilerek ağrıya neden olur. *Pannusun etkili olduğu alan kıkırdak-kemik birleşim bölgesidir.Zamanla kıkırdağa ve kemiğe invaze olur.Kıkırdağı harap ederek eklem aralığını daraltır, subkondral kemiğe ilerleyerek yüzeyel kistler oluşturur.

34. RA’de İMMÜN YANITIN BAŞLAMASI *RA,T CD4+ hücrelerine antijenin sunulmasıyla başlar. *Hastalığı başlatmaktan sorumlu olan antijen;APC(antijen sunan hücreler) tarafından sinovyal T CD4 hücrelerine sunulur. *TCD4 hücrelerinin aktive olabilmesi için monosit ve makrofajlardan IL1 salınması şarttır. *T CD4 hücrelerinin aktivasyonu ile birlikte sinoviyal tabakaya başlıca T helper CD4 lenfosit infiltrasyonu ve sitokin salınımı gerçekleşir.

35. *T helper lenfositlerden salınan IL2,IL4 sitokinleri, B lenfositleri prolifere ve aktive ederler. *Aktive olan B hücreleri plasma hücrelerine dönüşerek Ig’leri yaparlar. Ig’ler RA hastaların sinovyal membran ,sinoviyal sıvı ve eklem kıkırdağındaki sunulan antijenlerle birleşerek immün komplekslerioluştururlar. *PMNL ve monositlerimmun kompleksleri fagosite ederek doku hasarına neden olan PG,LT,SOR ve proteolitik enzimlerin yapımına neden olurlar.

36. SİTOKİN DENGESİZLİĞİ *Sitokinler;lenfosit,makrofaj ve fibroblastlarca salgılanan hücreler arasında iletişim sağlayan hormon benzeri maddelerdir. *Özellikle TNF- ve IL-1 olmak üzere pro-inflamatuar faktörler lehine olan sitokin dengesizliğinin RA’deki merkezi patoloji olduğu düşünülmektedir.

37. Pro-inflamatuar TNF- IL-1 IL-8 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 GM-CSF IF- Anti-inflamatuar IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 ROMATOİD SİNOVİYUMDA SİTOKİN PROFİLİ TGF- IL-6

38. RA’de SİTOKİNLERİN ROLÜ • sinovyal inflamasyon *post kapiller venül perm.artış: TNF-,IL-1 *T hücre aktivasyonu:TNF-,IL-1, IL-6, IL-2 *B hücre farklılaşması,antikor oluşumu:TNF -IL-1, IL-6, IL-2,IF  *HLA antijen sunumunda artış: TNF- ,IF  *Makrofaj aktivasyonu: IL-2,IF ,GM-CSF *PMNL kemotaksisi:TNF- *PMNL aktivasyonu:TNF- , GM-CSF • sinovyal proliferasyon *fibroblast büyümesi:PDGF,FGF,TGF-,EGF,IL-1 *anjiogenez:TNF- ,FGF, TGF-

39. Kıkırdak ve kemik hasarı *kondrosit aktivasyonu: TNF-, IL-1 *osteoblast ve osteoklast aktivasyonu:TNF-,IL-1 • sistemik bulgular *AFR: TNF-,IL-1,IL-6 *ateş,konstitusyonel semptomlar:TNF-,IL-1

45. IL-1’in; TNF-’a göre daha fazla destrüksiyonuna neden olduğu ve serum düzeylerinin hastalık aktivitesi ve radyolojik progresyon ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. • TNF-’nın ise;destüksiyondan daha fazla oranda proliferasyondan sorumlu olduğu ve inflamasyonu arttırdığı düşünülmektedir. TNF- düzeyi ile hastalık aktivitesi arasında ilişki gösterilirken eklem hasarı ile gösterilememiştir.

46. ROMATOİD SİNOVİYUMDA ADEZYON MOLEKÜLLERİ ve HÜCRE GEÇİŞİ *TNF- ve IL-1;E-selektin ve ICAMs(intrasellüler adezyon molekülleri) gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artırır. *Adezyon moleküllerinin ekspresyonuyla; inflamatuar hücreler sinovyuma migrate olurlar ve karşıt reseptörlerce tutulur.Bu reseptörler lökosit fonksiyonu ilişkili molekül-1(LFA-1) ve çok geç aktifleşen antijen-4(VLA-4) dür. *İnflamatuar hücrelerin eklem içine doğru daha fazla ilerlemesi ise(monosit kemotaktik protein) MCP-1,MCP-2 ve IL-8 gibi kemokinlerce sağlanır

48. *RA sinoviyal endoteli ile etkileşim içinde bulunan major adezyon molekülleri 1)ICAM(intrasellüler adezyon molekülü) 2)VCAM(vasküler hücre adezyon molekülü) 3)E-selektin,P-selektin 4)PECAM-1(platelet-endotelyal hücre adezyon molekülü) 5)Hyaluronat

49. ROMATOİD SİNOVİYUMDA ANJİOGENEZ *Romatoid sinoviyum ve pannusun önemli bir özelliği yeni damar oluşumudur.Anjiyogenez; -HBGF-1(Fibroblastik GF prekörsürü olan heparin bağlayan GF) -FGF- ve FGF- -VEGF(Vasküler endotelyal GF) -EGF(Epidermal GF) -IGF(İnsülin benzeri GF) -IL-8 -TGF- gibi moleküllerce uyarılır.

50. ROMATOİD SİNOVİYUMDA APOPİTOZ *RA’de apopitoz inhibisyona uğrar. *Pannusta bulunan Tip B sinovisitlerde, normalde apopitoz sağlayan p53 tümör supresör geni mutasyona uğrar ve hücrelerde spontan proliferasyon olur.