Ricardo Molina Gasset Servicio de Análisis Clínicos Enero 2012

1. HEMOCROMATOSIS HEMOCROMATOSIS HEDERITARIA Ricardo Molina Gasset Servicio de Análisis Clínicos Enero 2012

2. HEMOCROMATOSIS • Contenido de Fe • 3-4 g total • Hemoglobina------------------------------------------------------------2,5 g • Otras Proteínas • (Musculo, otros tejidos (enzimas y citocromos)-----------------0,4 g • Almacenado hígado, macrofagos y médula ósea--------------0,9 g • Unido a transferrina----------------------------------------------------0,007 g

3. HEMOCROMATOSIS Funciones del Hierro Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina  transporte y almacenamiento Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, ciclooxigenasa, etc)

4. HEMOCROMATOSIS

5. HEMOCROMATOSIS • Formas de Hierro en el organismo: • Hierro hemínico: el que está unido al grupo hemo; se utiliza para la formación de Hemoglobina • Depósitos de reserva: • Ferritina: se acumula sobre todo en células del hígado y del músculo y macrófagos de MO y bazo • Hemosiderina es otro complejo de almacenaje de hierro. Es un compuesto insoluble con mayor contenido en hierro que la ferritina pero de recambio metabólico mucho más lento. • Fe plasmático o sideremia

6. HEMOCROMATOSIS

7. HEMOCROMATOSIS duodeno jejuno íleo Transporte Fe en el enterocito Duodeno Hemoproteina transportadora Hemoxigenasa Hephaestina

8. HEMOCROMATOSIS *La absorción de hierro puede ser ajustada dentro de ciertos límites para cubrir los requerimientos de este metal. *De este modo, condiciones como la deficiencia de hierro, la anemia, la hipoxia, la menstruación, o cualquier accidente que provoque pérdida de sangre, conllevan un aumento en la absorción y capacidad de transporte.

9. HEMOCROMATOSIS IRE(RNAm) IRP 1 y 2 TfR1/TfR2 Fe HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE ENTEROCITO RNAm de cadena L y H de ferritina (rol central en almacenamiento); RNAm de sintetasa del ALA eritroide (rol central en consumo de Fe); RNAm del receptor de transferrina (rol central en ingreso de Fe a la célula) RNAm del DMT1 RNAm la Ferroportina IRP 1 y 2

10. HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE Factores que modifican la interacción IRP-IRE: • 1. Contenido celular de hierro • 2. Radicales libres producidos por células inmunes activadas: • óxido nítrico • peróxido de hidrógeno • 3. Citoquinas: • Mecanismo indirecto: producción radicales libres • Mecanismo directo

11. HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE Deficiencia de hierro: Estimula la señalización de IRP a IRE • Bloquea expresión de ferritina y d-ALA • Aumenta expresión de receptor de transferrina. • Aumenta expresión de DMT1 • Aumenta expresión de Ferroportina Aumento de Fe: Reduce la señalización IRP a IRE • Estimula síntesis de ferritina y d-ALA • Degradación de RNAm del receptor de transferrina, DMT1 Y Ferroportina

12. HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria de la Hepcidina

13. HEMOCROMATOSIS Hepcidina HÍGADO CONTROL Aumento de complejos de Fe de bajo Pm Aumento de su expresión en procesos inflamatorios Incremento de reservas hepáticas de Fe Vía IL-6 Vía HFE + IRP 1 / 2 ¿? Vía HFE Bloquea la captación celular de Fe Disminución de la absorción intestinal de Fe Bloqueo de los depósitos de Fe en las células del SMF PREVENCIÓN DE LA SOBRECARGA FERRICA EN EL ORGANISMO

14. HEMOCROMATOSIS Regulación de Hepcidina por disponibilidad de Fe sistémico

15. HEMOCROMATOSIS Regulación de Hepcidina por señales eritropoyeticas

16. HEMOCROMATOSIS Regulación de Hepcidina por estímulo inflamatorio

17. HEMOCROMATOSIS

18. HEMOCROMATOSIS • Hemocromatosis: Grupo de trastornos caracterizados por depósito de hierro en el organismo • Hemocromatosis hederitaria: Grupo de trastornos genéticos caracterizados por aumento en la absorción intestinal y depósito de hierro en el organismo • Mayoría: mutación gen HFE 80-90% homocigotos para mutación C282Y

19. HEMOCROMATOSIS Causas de sobrecarga de hierro

20. HEMOCROMATOSIS

21. HEMOCROMATOSIS

22. HEMOCROMATOSIS Proteína HFE

23. HEMOCROMATOSIS Proteína HFE

24. HEMOCROMATOSIS Disminución de Hepcidina por mutación HFE MUTADO

25. HEMOCROMATOSIS • Absorción: • Normal: 1mg hierro/d • HH: 3-6 mg/d  0,5g/año Proteína HFE

26. HEMOCROMATOSIS • Enfermedad genética más frecuente en Occidente • Portadores 10% • Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos caucásicos • Europa: • Norte: 80-90% C282Y-C282Y • Cuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y • Mayoría asintomáticos • 40 – 50 años • 10 ♂: 1♀

27. HEMOCROMATOSIS Autosómica recesiva 3 mutaciones gen de HFE (brazo corto crom. 6) • C282Y(Cys por Tyr). La principal • Afecta al plegamiento de HFE, no se une a b2M y no se expresa en membrana. • Alta penetrancia para homocigotos. Más en > 40 años. Más en hombres. • Incluso para homocigotos C282Y de > 40 años, aunque la sobrecarga férrica es habitual (♀: 80% - ♂: 95%), no lo es la sintomatología (♀:13% - ♂:15%). • H63D (Hys por Asp) • Se altera la estructura terciaria y, pese a que se expresa en membrana y se une a b2M, no es capaz de bloquear la unión HFE- sTfR. • Solo tienen penetrancia relevante (aunque menor que en el caso anterior) si son heterocigotos mixtos con C282Y. Homocigotos H63D poseen penetrancia baja. • S65C (Ser por Cys). La menos importante • Pese a que se expresa en membrana y se une a b2M, está afectada la zona de unión entre HFE y sTfR. • Solo tienen algo de penetrancia (< 1%) en heterocigosis mixta con C282Y. Se llama, también, mutación benigna. Muy poco prevalente en España .

28. HEMOCROMATOSIS HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA: PRINCIPAL PATOLOGIA • El Fe sobrepasa la capacidad de fijación de Tf y Fer, forma complejos de bajo Pm (muy reactivos), que se depositan en los tejidos al incrementarse la captación receptor-independiente. • Además, en hígado es captado por sTfR tipo 2 que no poseen control de IRE en su síntesis (como los tipo 1), lo que implica una absorción continua del mismo que provoca fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma. • También se acumula en corazón (cardiomiopatías), páncreas (diabetes), paratiroides (hipoparatiroidismo) e hipófisis (hipopituitarismo).

29. HEMOCROMATOSIS

30. HEMOCROMATOSIS Relación Genotipo- Fenotipo HH La mayoría de los pacientes con mutaciones de HFE desarrollan sobrecarga de Fe pero no hemocromatosis (10-30%)

31. HEMOCROMATOSIS ORGANOS COMPROMETIDOS: Hígado, Páncreas, Corazón, Bazo. • TRIADA CARACTERISTICA: • Cirrosis hepática micronodular (100%). Hepatocarcinoma • Diabetes mellitus (75 - 80%). • Alteración en la pigmentación cutánea (75 - 80%). • Eventualmente hay: • Insuficiencia cardíaca (Miocardiopatía Dilatada o Restrictiva) • Endocrinopatia • Artropatia

32. HEMOCROMATOSIS Manifestaciones Endocrinas de Hemocromatosis • Diabetes Mellitus • Hipogonadismo Hipogonadotropo • Otros • Osteoporosis • Hipotiroidismo Secundario • Insuficiencia Adrenal Secundaria • Diabetes Insípida • Hipertrigliceridemia

33. HEMOCROMATOSIS • Manifestaciones clínicas influenciadas por : • Edad • Sexo • Ingesta de hierro • Alcohol • Perdida de sangre en menstruación • Embarazo • El abuso de alcohol y la Hepatitis C lo aceleran

34. HEMOCROMATOSIS • Cribado del gen de la hemocromatosis en el laboratorio • Campo de aplicación: pacientes de primaria • Ferritina > 400 en dos análisis • Reactantes de fase aguda negativos (PCR < 0.5) • Marcadores Hepatitis negativos • Enzimas hepaticas no mayores de 200 • Hemoglobina > 12 mujeres o 13 hombres (descartar anemias hemoliticas, sideroblasticas o megaloblasticas)

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39. HEMOCROMATOSIS Prevalencia en España de los genotipos HFE Prevalencia de la población estudiada en Alcoy de los genotipos HFE

40. HEMOCROMATOSIS • Tratamiento • Flebotomías • 500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales • Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída Hto no > 20% inicial) • Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías • Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina < 25 ηg/mL: deficiencia de hierro • Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL • ¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?

41. HEMOCROMATOSIS TERAPIA