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La pharmacologie des AINS et des ARMM (et un bref aperçu du traitement de la goutte)

La pharmacologie des AINS et des ARMM (et un bref aperçu du traitement de la goutte). par Robert Johns, pharmacien Hôpital Montfort. Objectifs. Selon le syllabus…

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La pharmacologie des AINS et des ARMM (et un bref aperçu du traitement de la goutte)

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Presentation Transcript

  1. La pharmacologie des AINS et des ARMM(et un bref aperçu du traitement de la goutte) par Robert Johns, pharmacien Hôpital Montfort

  2. Objectifs Selon le syllabus… • « Décrire la voie de synthèse (y compris les enzymes principaux) des prostaglandines, des thromboxanes, et des leukotriènes de l’acide arachidonique et énumérer les médicaments qui ont un effet sur chaque enzyme. • Énumérer les effets pharmacologiques de PGE2, PGF2, PGI2, TXA2 et des leukotriènessur les muscles lisses, la perméabilité microvasculaire, la fonction des plaquettes, la terminaison des nerfs sensoriels, les sécrétions gastriques et intestinales, et le centre de régulation de la température. • Faire la distinction entre le mécanisme d’action de l’acide 2‐(acétyloxy) benzoïque (aspirine) et de l’acétaminophène. • Comparer le mécanisme d’action de l’aspirine, de l’ibuprofène et des inhibiteurs sélectifs de la COX‐2. • Expliquer les effets indésirables et les interactions indésirables possibles des médicaments associés à l’inhibition des voies de la COX‐1 et décrire l’importance de la COX‐2. • Décrire les propriétés pharmacologiques, les contre‐indications et les complications associées aux DMARD suivants (azathioprine, hydroxychloroquine, sels d’or, méthotrexate, infliximab). »

  3. Plan Partie 1 : les eicosanoïdes • Définitions • Voies de synthèse des eicosanoïdes • Effets physiologiques des eicosanoïdes et ses récepteurs, ses analogues et antagonistes Partie 2: AINS, AAS et APAP • AINS non-sélectifs • AINS sélectifs pour la COX-2 • Acide acétylsalicylique • Acétaminophène

  4. Plan Partie 3 : les ARMM et l’arthrite rheumatoïde • Définitions • Pénicillamine et sels d’or • Chloroquine et hydroxychloroquine • Sulfasalazine • Antimétabolites • Biologiques

  5. Plan Partie 4 : médicaments dans le traitement de la goutte • Crise aiguë et la colchicine • Prévention secondaire et les inhibiteurs de xanthine oxydase

  6. Partie 1 Les eicosanoïdes

  7. Quelques mots… Eicosanoïde acide gras C20 Hormones paracrines, autocrines Prostaglandine (PGxx)  Prostate Leucotriène (LTxx)  Leucocytes Thromboxane (TXxx)  Thrombose Inflammation  douleur, rougeur, chaleur, œdème Cyclooxygénase  COX Agoniste  Effet stimulant auprès du récepteur Antagoniste  Effet bloquant auprès du récepteur

  8. Phospholipides Corticostéroïdes Phospholipase A2 Phospholipase C Acide arachidonique AINS AAS 5-lipoxygénase COX Zileuton Prostaglandines PGG2 Leucotriènes 5-HPETE 5-lipoxygénase PGH2 LTA4 TXA2 PGI2 LTB4 LTC4 LTD4 PGD2 PGE2 PGF2α

  9. La cyclooxygénase Cyclooxygénase = COX = Prostaglandine G/H synthétase Phospholipides Phospholipase A2 Phospholipase C Acide arachidonique AINS AAS 5-lipoxygénase COX Prostaglandines Leucotriènes

  10. Rôles des isoformes de la COX

  11. Prostaglandines Hormones autocrines et paracrines • T1/2 très courtes (minutes) PGG2 PGH2 TXA2 PGI2 PGD2 PGE2 PGF2α

  12. Récepteurs de prostaglandines

  13. Fièvre Cytokines TNF IFNIL-1 IL-6 Endotoxines Récepteur IL-1?, TNF?, IFN? PGE2 Récepteur EP3 ↑ Thermostat

  14. L’oeil Analogues PGF2αen sol. opht. Revoir mecanisme Constriction iris ↑ drainage humeuraqueuse ↓ PIO

  15. Plaquettes et hémostase PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2

  16. Plaquettes et hémostase PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2

  17. Plaquettes et hémostase PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 ADP PAF TXA2 PAF ADP ADP TXA2 ADP PAF TXA2 TXA2 TXA2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2

  18. Plaquettes et hémostase PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 ADP ADP ADP PAF PAF PAF TXA2 TXA2 TXA2 PAF PAF PAF ADP ADP ADP ADP ADP ADP TXA2 ADP ADP ADP PAF PAF PAF TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2

  19. Système CV et vasculature

  20. Muscles lisses

  21. Inflammation et douleur Stimuli ↑ expression PLA2 et COX-2 ↑ synthèse PG via COX-1 et COX-2 Inflammation aiguë Inflammation tardive Vasodilatation Hyperalgésie Chimiotactisme ↑ production ROS ↑ dégranulation Centrale (colonne ascendante) Périphérique Oédème Rougeur Chaleur ↓ seuil nociception ↑ transmission d’influx douloureux

  22. Sécrétions GI PGE2, PGI2 • ↑ SÉCRÉTION MUCUS • ↓ sécrétion HCl et pepsine • ↑ électrolytes dans le lumen = diarrhée

  23. Fonction rénale

  24. Sommaire des effets des eicosanoïdes Les prostaglandines… • …↑ douleur, ↑ inflammation • …favorisent la filtration glomérulaire • …sont généralement bronchoconstricteurs • PG  ↑ contractions utérines • LTset plupart des PG sont bronchoconstricteurs

  25. Partie 2 AINS, AAS et l’acétaminophène

  26. Quels sont les AINS?

  27. Généralités des AINS • Molécules acides • Excellente absorption GI • Liées aux protéines plasmatiques (90-95%) • Métabolisme hépatique, plupart CYP2C9 • Excrétées par voie rénale (glomérulaire et sécrétions tubulaire)

  28. Sélectivité COX-1 vs. COX-2 Ibuprofène (AINS non-sélectif)

  29. Sélectivité COX-1 vs. COX-2 « -coxib » AINS sélectif COX-2 Sélectivité « stérique »

  30. Sélectivité COX-1 vs. COX-2 Sélectivité in vitro En pratique Pertinence clinique de la sélectivité in vitro discutable! Diclofénac et meloxicam sont généralement classifiés comme des AINS traditionnels Les pyrazoles hétérocycliques sont les « coxibs »

  31. Effets comparatifs des AINS AINS non-sélectifs AINS sélectifs COX-2 Analgésie Antipyrétique ↓ inflammation ↓ perfusion rénale ↑ TA Risque d’érosion gastrique Pro-thromobotique?↑ risque CV Anti-néoplasique?Prévention cancer? • Analgésie • Antipyrétique • ↓ inflammation • ↓ perfusion rénale • ↑ TA • ↑ érosion gastrique/HDH • Antiplaquettaire (transitoire sauf AAS)

  32. Désavantages des AINS Précautions et effets indésirables Interactions médicamenteuses AAS Antiplaquettaires et anticoagulants Lithium (sauf sulindac) Rx « néphrotoxiques » Rx « hépatotoxiques » ↓ fonction rénale : • ↓ DFG • Rétention Na et H2O • Oédème • Décompensation d’IC • ↑ TA ↑ TA GI ↓ agrégation PLT Risque cardio (COX-2) SNC (indométhacine) Grossesse

  33. IR et AINS

  34. Antiflam • Le/la représentant(e) se pointe à votre bureau faisant la promotion d’un nouveau produit anti-inflammatoire • Pas de cardiotoxicité! L’Antiflam n’est pas COX-2 sélectif • Comprimés à enrobage entérique et suppositoires…c’est sécuritaire pour l’estomac! • Métabolisé par voie hépatique, pas via CYP450, et élimination par voie biliaire…c’est sécuritaire pour la fonction rénale! • Votre avis?

  35. Acide acétylsalicylique • Inhibiteur IRRÉVERSIBLE, NON-SÉLECTIF de COX-1 et COX-2 • Acétyle résidu Ser-516

  36. Synonymes de l’AAS Noms de marque Acide acétylsalicylique Asaphen AAS (en français) Novasen ASA(en anglais) Aspirine Entrophen Salicylate caché dans le Pepto-Bismol (sous-salicylate de bismuth)

  37. Effets de l’AAS • Effet antiplaquettaire (COX-1), même à faible dose • Effet anti-inflammatoire généralisé • ↓ douleur • ↓ fièvre • ↓ flushing induite par niacine • ↓ perfusion rénale • ↓ sécrétion mucus gastrique • ↓ excrétion acide urique à doses faible (81 mg/jr) • Stimulation du centre respiratoire en intox

  38. Effet antiplaquettaire de l’AAS • Effet antiplaquettaire (COX-1), même à faible dose • Inhibition irréversible • Plt vs endothélium • Durée 7 jrs

  39. Effet antiplaquettaire de l’AAS PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2

  40. Effet antiplaquettaire de l’AAS PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2

  41. Effet antiplaquettaire de l’AAS PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 ADP PAF TXA2 PAF ADP ADP TXA2 ADP PAF TXA2 TXA2 TXA2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2

  42. Effet antiplaquettaire de l’AAS PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 ADP ADP ADP PAF PAF PAF TXA2 TXA2 TXA2 PAF PAF PAF ADP ADP ADP ADP ADP ADP TXA2 ADP ADP ADP PAF PAF PAF TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 TXA2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2 PGI2

  43. Aspirine naturelle? • Pte 68 ans, ATCD de ICT x 2, aucune allergie. • PharmacoTx: • AAS 81 mg PO od (prév. secondaire) • Vitamines et produits naturels… • Veut une alternative naturelle à l’AAS… naturopathe lui a suggérée un extrait d’écorce de saule (500 mg de salicylates/jr)

  44. L’hypersensibilité à l’AAS • Mécanisme : ↓ PG donc ↑ LT compensatoire • Facteurs de risque : asthme, polypes nasaux, urticaire chronique • Pas médiée par IgE, pas anaphylaxie « réelle »(pseudo-anaphylaxie) AINS TOTALEMENT CONTRE-INDIQUÉS

  45. Précautions à l’AAS +/- idem aux AINS, sauf… • Prise en pédiatrie associée au syndrome de Reye, surtout lors d’infection virale • Éviter la prise en pédiatrie comme antipyrétique • Indiqué dans le syndrome de Kawasaki et comme antiplaquettaire • Pas de risque rénal à faibles doses • Pas d’interaction avec Li • Risque hépatique quasi-nul

  46. Acétaminophène • Malgré sa synthèse à la fin du XIXe siècle, son mécanisme est inconnu • Pas d’inhibition cliniquement significative de la COX-1 ni COX-2 • Inhibition COX dans le SNC ? • Inhibition COX-3 ? • Métabolite actif agoniste CB-1 ?

  47. Synonymes de l’acétaminophène Noms de marque Acétaminophène (Amérique du Nord) Tylénol APAP N-acetyl-p-aminophenol (rarement utilisé) Novogesic Atasol Paracétamol (Europe) Doliprane (France)

  48. L’acétaminophène est omniprésent Risque élevé d’intoxication accidentel La liste est longue… Tylenol Régulier Tylénol Extra-fort Tylénol Action rapide Tylénol Ultra Tylénol Douleurs arthritiques Tylénol Douleurs musculaires et courbatures Tylénol Mal de dos Tylénol Rhume Plus Tylénol Rhume Tylénol Rhume Original Tylénol Rhume Action rapide Tylénol Sinus Tylénol Grippe Tylénol Allergie Tylénol Courbatures nuit Tylénol Douleur Menstruelles Tylénol Simply Sleep

  49. Précautions à l’acétaminophène HÉPATOTOXICITÉ Max 4 g/jr Max péds : 65 mg/kg/jr Max gériatrique: 2g/jr? 3g/jr?

  50. AAS vs. APAP vs. ibuprofène

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