Introdução

1. Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no desenvolvimento cerebral em recém-nascidos prematuros Postnatal infection is associated with widespread abnormalities of brain development in premature newborns Vann Chau, Rollin Brant, Kenneth J. Poskitt et al Pediatr Res 2012;71(3):274-9 Realizado por Paulo R. Margotto Prof. Do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno Infantil de Brasília/SES/DF Brasília, 7 de setembro de 2013 www.paulomargotto.com.br

2. Introdução • Lesão da substância branca é o padrão mais comum de lesão cerebral nos recém-nascidos prematuros (1,2). • A infecção perinatal é agora reconhecida como um fator de risco importante para lesão na substância branca (1-4). • Quase metade dos recém-nascidos (RN) prematuros, com infecção pós-natal apresenta deficiências no neurodesenvolvimento em follow-up ,mesmo quando a infecção é apenas evidente clinicamente sem culturas positivas(5). • Desconhece-se se estas infecções "clínicas“ também aumentam o risco de lesões no cérebro do recém-nascido prematuro. • Embora alguns estudos sugerem que os efeitos das infecções pós-natais no neurodesenvolvimento sejam mediadas pela lesão da substância branca (3),outros acreditam que não (1).

3. Introdução • Assim torna-se imperativo determinar se as infecções pós-natais, mesmo na ausência de culturas positivas, estão associadas com anormalidades no desenvolvimento inicial do cérebro.

4. Introdução • Usando o estado da arte da imagiologia cerebral e caracterização detalhada de infecção em uma coorte prospectiva de recém-nascidos prematuros, os autores abordam a hipótese de que a infecção pós-natal precede as anormalidades generalizadas no desenvolvimento inicial do cérebro.

5. Métodos • Foram estudados 117 RN pré-termo (24-32 semanas de gestação) prospectivamente em uma mediana de 32,0 e 40,3 semanas de idade pós-concepção com a ressonância magnética (lesão na substância branca, hemorragia), espectroscopia por ressonância magnética (metabolismo) e imagem por tensor de difusão (microestrutura). • Os recém-nascidos foram classificados como tendo "nenhuma infecção "," infecção clínica ", ou" infecção com cultura positiva, ocorrendo acima de 3 dias de vida. • Foram comparadas as lesões cerebrais, assim como o desenvolvimento metabólico e microestrutural em todos estes grupos de infecção.

6. Resultados • Em 34/117 recém-nascidos estudados, sinais clínicos foram acompanhados por culturas positivas enquanto 17 apresentavam apenas sinais clínicos de sepse. • Lesão da substância branca foi identificada em 34 RN. • Em modelos de regressão multivariada, os recém-nascidos infectados apresentavam medidas de imagens do cérebro indicativas de atraso do desenvolvimento • Essas anormalidades cerebrais generalizadas foram encontrados em ambos grupos de RN com infecção (cultura positiva e apenas com clínica de infecção)

7. Resultados Infecção pós-natal e outros fatores de risco para a lesão cerebral • Comparado com os neonatos não infectados, aqueles com infecção pós-natal apresentavam menores idade gestacional e peso, com mais doença sistêmica (tabela 1). • Entre os 44 recém-nascidos com hipotensão, 11 apresentaram durante um episódio de infecção, 5 durante episódio de enterocolite necrosante e o restante na primeira semana de vida. Infecção pós-natal e lesão cerebral • A lesão na substância branca foi encontrada em 34 (29%) dos RN : 10 leve, 14 moderada e 10 grave • Leucomalácia periventricular cística foi encontrada no ultrassom em apenas 4 RN. • Numa análise univariada, a presença de infecção pós-natal associou-se com aumento do risco de hemorragia cerebelar (tabela 1).

8. Tabela 1. Características clínicas dos RN com e sem infecção pós-natal (antes da primeira RM)

9. Resultados • Em uma análise multivariada ajustando para o peso ao nascer e idade gestacional, o risco de lesão na substância branca no primeiro scan aumentou com a infecção com cultura positiva (OR:3,1;95%; IC de 1.04-9,4 - p=0.04) • No entanto, tal associação não ocorreu com a infecção somente clínica (OR:2,1;IC a 95% de 0.6-2.7 - p=0.3)

10. Resultados • Examinando a relação entre a infecção com cultura positiva e lesão na substância branca no primeiro scan, ajustando para a idade gestacional, peso ao nascer, canal arterial pérvio, enterocolite necrosante, hipotensão e dias de ventilação mecânica, infecções com culturas positivas persistiram como um fator de risco significante para a lesão na substância branca (OR=3,4;IC a 95%:1,06-10,6 – p=0,04)

11. Resultados • O risco de hemorragia cerebelar aumentou na infecção com cultura positiva (OR:8,9;IC a 95%:1,4-55.9 – p=0.02). • O mesmo ocorreu com a infecção sem cultura positiva (OR=15,7;IC a 95%:1,8-133.4- p=0.01), quando ajustado para a idade gestacional ao nascer, peso ao nascer e severidade da hemorragia intraventricular

12. Resultados Infecção pós-natal: associação com desenvolvimento cerebral anormal • Ao examinar as medidas do desenvolvimento microestrutural da substância branca da primeira ressonância magnética a equivalente a termo, com ajuste para a idade gestacional e presença de lesão da substância branca, a anisotropia fracional foi menor em RN com infecção em relação aos RN sem infecção (total: -6,5%, 95% CI: -11,2 para -1,8%, P = 0,006). • Há uma significante interação de infecção e regiões da substância branca,com diferença mais pronunciada na região posterior da substância branca(figura 1). • O efeito da infecção na anisotropia fracional não diferiu significativamente entre RN com infecção clínica somente e aqueles com infecção e cultura positiva (P = 0,63).

13. Fig. 1. Anisotropia fracional nos RN infectados em relação aos RN não infectados;a diferença média, com intervalo de confiança de 95% é colocado para o efeito global e cada região de interesse na substância branca CC:corpo caloso;PLIC: lábio posterior da cápsula interna;WM:substância branca

14. Discussão • Anormalidades generalizadas no desenvolvimento cerebral são vistas em RN com infecção pós-natal e são independentes de prematuridade extrema e comorbidades neonatais comuns. • Anormalidades cerebrais são vistas mesmo quando a infecção é apenas clínica, sem culturas positivas. • Estes achados são consistentes com o aumento do risco de significante neurodesenvolvimento adverso observado em RN prematuros: déficits em função motora e cognitiva são mais evidente em RN prematuros com infecções pós-natais, mesmo quando elas são apenas clínicas.

15. Discussão • Interessante foi que o espectro de anormalidades cerebrais relacionadas com a infecção não foi aparente na ressonância magnética (RM) convencional e nem foi totalmente aparente sobre a avaliação mais tardia da RM. • Com a imagem quantitativa do cérebro em série, o impacto da infecção pós-natal foi mais facilmente detectada na idade a termo equivalente, sugerindo uma diminuição do desenvolvimento do cérebro em curso. • Assim, está indicado rigoroso acompanhamento do neurodesenvolvimento destes RN de alto risco, mesmo na ausência de culturas bacteriológicas positivas ou evidência de lesão na substância branca demonstrada na RM. • Estes dados também fornecer novas luzes sobre como a infecção afeta o cérebro e aponta para a necessidade crucial não só para evitar a lesão da substância branca , mas também para otimizar o acompanhamento do desenvolvimento do cérebro após uma infecção pós-natal. • Algumas destas citocinas podem ser tóxicas ao desenvolvimento das células imaturas da substância branca (9)

16. Discussão Desenvolvimento inicial do cérebro: efeito da infecção • A infecção e inflamação constituem um dos principais mecanismos que iniciam na patogênese da lesão do cérebro imaturo. • Os marcadores da ativação das células T intra-uterinas e aumento da concentração sérica e liquórica de citocinas pro-inflamatórias foram observados nos RN prematuros com lesão na substância branca na RM (8).

17. Discussão • As anormalidades generalizadas no desenvolvimento do cérebro observadas nesta coorte seguindo à infecção são consistentes com as mudanças no desenvolvimento do trato corticoespinhal nestes RN estudados com a tratografia por tensor de difusão (6). • Juntos com estes achados pode explicar a progressiva lesão da substância branca após a infecção pós-natal (4) uma vez que a população de células vulneráveis ​​(o progenitor oligodendróglia) pode ter falhado para amadurecer à oligodendrócitos “resistente” formadores de mielina.

18. Discussão • Através do estudo metabólico e da anisotropia fracional, evidenciou-se que a meningite afeta a microestrutura da substância branca de uma maneira além da visualizada com a RM como lesão da substância branca

19. Discussão • Relatos recentes de que a corioamnionite (infecção pré-natal) não foi um fator de risco significativo para o desenvolvimento anormal do cérebro (7,13), contrasta com a associação de infecção pós-natal com o desenvolvimento cerebral prejudicado. • Os germens envolvidos na corioamnionite e nas infecções pós-natais podem ser diferentes, além de que, fora do útero, o RN pode ser mais vulnerável às consequências da infecção, além da presença de outros fatores de risco, como a ventilação mecânica, nutrição limitada, hipotensão (14). • O mecanismo da lesão cerebral nos RN com infecção clínica sem cultura positiva permanece não esclarecido.

20. Discussão • Nos modelos experimentais, é reconhecido que a infecção e inflamação potencializam os efeitos da hipoxia-isquemia (17). Assim, as anormalidades na substância branca relacionada com infecção, com ou sem as culturas positivas, pode relacionar com a inflamação ou com distúrbio no fluxo sanguíneo cerebral ou alguma combinação das duas. Já e do nosso conhecimento que a circulação cerebral dos prematuros é pressão passiva (15).

21. Conclusão • A infecção pós-natal, mesmo sem uma cultura positiva, é um importante fator de risco para anormalidades generalizadas no desenvolvimento do cérebro tanto do ponto de vista metabólico como microestrutural. • Estas anormalidades ultrapassam as aparentes lesões cerebrais com a RM convencional, como a lesão na substância branca. • A evidência que a infecção pós-natal é um importante fator de risco para o desenvolvimento cerebral alterado tem implicações clínicas diretas e críticas, devido à natureza tratável e evitável desta condição.

22. ABSTRACT

23. Referências em forma de links! • 1-Miller SP, Ferriero DM, Leonard C, et al. Early brain injury in premature newborns detected with magnetic resonance imaging is associated with adverse early neurodevelopmental outcome. J Pediatr 2005;147:609–16. • 2-Leviton A, Allred EN, Kuban KC, et al. Microbiologic and histologic characteristics of the extremely preterm infant’s placenta predict white matter damage and later cerebral palsy. the ELGAN study. Pediatr Res 2010;67:95–101.Article • 3-Shah DK, Doyle LW, Anderson PJ, et al. Adverse neurodevelopment in preterm infants with postnatal sepsis or necrotizing enterocolitis is mediated by white matter abnormalities on magnetic resonance imaging at term. J Pediatr 2008;153:170–5, 175.e1.Article • 4-Glass HC, Bonifacio SL, Chau V, et al. Recurrent postnatal infections are associated with progressive white matter injury in premature infants. Pediatrics 2008;122:299–305. Article • 5-Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, et al. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Neurodevelopmental and growth impairment among extremely low-birth-weight infants with neonatal infection. JAMA 2004;292:2357–65. Article

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28. Do Editor do site, Dr. Paulo R. MargottoConsultem tambémEstudando juntos!

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30. Linder et al relataram aumento de oito vezes na incidência de hemorragia intraventricular em RN pré-termos com sepse precoce. • Glass et al. evidenciaram associação significativa entre infecção neonatal recorrente e lesão da substância branca (OR=10,9; IC95% 2,5–47,6; p<0,01) e essa associação manteve-se significativa após ajuste para a IG e presença de displasia broncopulmonar (p<0,04).

31. Após ajustes de variáveis perinatais, a corioamnionite associou-se significativamente à paralisia cerebral (OR:2,45;IC a 95%:1,11-5,4) Corioamnionite vs Paralisia Cerebral: mecanismos • Lesão celular direta • Interrupção da troca gasosa e fluxo sanguíneo placentários, com hipóxia cerebral fetal • Febre materna, aumentando a temperatura fetal que atrapalha o desenvolvimento cerebral, podendo causar isquemia • Infecção dos tecidos neurológicos fetais, embora seja raro.

32. Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram associadas a lesão progressiva de substância branca mesmo após ajuste para Idade Gestacional (OR: 8,3; 95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016) • Associação com doença pulmonar crônica não apresentou significância estatística após o mesmo ajuste

33. Patogênese da associação é desconhecida • Infecção em SNC: invasão direta de microorganismos (?) • Infecções em outros sítios: Agressão a pré-oligodendrócitos por radicais livres e citocinas inflamatórias, em períodos de isquemia e reperfusão • Estudos em prematuros mostram relação de níveis de citocinas inflamatórias e lesão de substância branca (Hansen-Pupp et al; Ellison et al)

34. (capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição, ESCS, 2013 • Há evidências, principalmente em estudos com animais, de que a endotoxina leva à lesão na substância branca, provavelmente por um efeito direto na mielinização periventricular das células gliais ou devido a efeito no endotélio vascular, com impacto secundário nas células gliais. A endotoxina estimula a produção, a partir dos leucócitos e de células endoteliais, de várias citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina-2, que são altamente tóxicos à oligodendróglia. • Há evidências atuais de que as citocinas podem ser mediadoras da lesão neuronal e da substância branca. Kadhim et al. detectaram alta expressão de TNF-alfa nos cérebros dos RN com LPV, principalmente no grupo com infecções bacterianas, assim como alta expressão de interleucina-2, que por sua vez poderia induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias neurotóxicas (TNF-alfa e interleucina -1β).

35. Quando a infecção intrauterina/inflamação e leucomalácia periventricular (LPV): a micróglia é ativada pelos produtos moleculares dos microrganismos e produz ROS E RNS que levam a morte celular. Relato recente evidencia que o RNS produzidos pela ativação da micróglia é o peroxinitrito, um radical mortalmente produzido do óxido nitrito e ânion superoxido. A ativação da micróglia no contexto da infecção é postulado ocorrer através de receptores celulares de superfície específico, isto é, o TLR. (TOLL-LIKE RECEPTORS). Tem sido demonstrado recentemente que a micróglia contem TLR4, um receptor especifico para a lipopolissacarídeos, que é o produto molecular chave de muitos microrganismos gram-negativos e que quando ativado pelo lipopolissacarídeo, esta micróglia secreta produtos difusíveis que são altamente tóxicos aos pré-oligodendrócitos. Estes produtos podem ser em parte considerável, ROS e RNS. Assim, parece estar estabelecido o link entre infecção e a vulnerabilidade dos pré-oligodendrócitos aos ROS e RNS no componente difuso da LPV