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HSF=heat shock factor (di trascrizione) HSE=heat shock element

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HSF=heat shock factor (di trascrizione) HSE=heat shock element

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Presentation Transcript


  1. RISPOSTA DA STRESS (I). Il termine STRESS fu introdotto da Hans Selye (1907-1982) (Nature, 1936) Lo stress viene definito come qualunque richiesta abnorme rivolta all’ organismo: e’ una perturbazione che altera la normale omeostasi e stressors sono gli agenti causali di questa perturbazione, che possono essere fisiologici, ambientali e psichici.Il concetto fondamentale e’ che alla molteplicita’ ed etero- geneita’ di stimoli stressanti che agiscono sull’ organismo corrisponde una unicita’ di risposta da parte di questo.

  2. ADATTAMENTI E MALATTIA (IV)La risposta da stress. Le cellule hanno un meccanismo di difesa, molto conservato a livello evolutivo, che consente alle cellule di sopravvivere dinanzi a pesanti insulti ambientali. Vengono repressi i geni che codificano per proteine strutturali normali (geni di mantenimento) e vengono iperespressi geni che codificano per proteine aventi funzioni di organizzazione cellulare e protettiva (geni dello stress cellulare). Per motivi “storici” queste vengono definite HSPs (heat shock proteins) perche’ il fenomeno fu scoperto nello studio della risposta cellulare allo shock termico sperimentale. Al termine heat shock protein si associa comunque oggi il termine cell stress protein. Sono sinonimi. Oltre che all’ insulto termico esse vengo sovraespresse anche in risposta a ipossia, irraggiamento, metalli pesanti, infezioni virali, trasformazione tumorale, nonche’ in corso di processo infiammatorio e febbrile.

  3. HSF=heat shock factor (di trascrizione) HSE=heat shock element HSE Monomero>Trimero

  4. RISPOSTA DA STRESS (III): GRUPPI PRINCIPALIEsistono HSP inducibili, ma eiste anche una piccola quantita’ che risulta costitutiva (HSP costituive) che hanno il ruolo fisiologico di prevenire o riparare i danni che spontaneamente, per errori statistici, si verificano nei meccanismi che fanno raggiungere alle proteine di nuova sintesi la conformazionale corretta. Le Glucose-Regulated Proteins, infine, che sono indotte dalla deprivazione cellulare di glucosio (GRP).Parliamo anche di proteine Chaperons e Chaperonine per indicare quelle HSP addette al raggiungimento della confor-mazione tridimensionale corretta delle proteine. HSP e GRP vengono a legare le catene pesanti delle immunoglobu-line mentre vengono sintetizzate le catene leggere di una immunoglobulina per permettere il raggiungimento della forma finale della Ig.

  5. RISPOSTA DA STRESS: stress termico, meccanismo d’azioneSe prendiamo cellule mononucleate del sangue e le esponiamo a 43°C per 20 min: 227 geni up-regolano e 168 down-regolano (chip array). Le HSP sono un subset di queste, e sono quelle specializzate per ptoteggere le cellule contro il danno indotto dal calore ( o da altro).L’aumento di espressione delle HSP avviene a vari livelli: sintesi del mRNA, stabilità mRNA, efficienza di traduzione.HSP-90: 1-2% del componente proteico cellulareHSP-70: 1-2% del “““- Downregulation- Upregulation- Amplificazione a retroazione (es. di feedback)

  6. RISPOSTA DA STRESS (IV): HSP-90, meccanismo d’ azione come chaperone.- chaperone: folding e attivazione di un gran numero di proteine: recettori ormonali steroidei, chinasi proteiche e fattori di trascrizione.Interagiscono ciclicamente tra 3 diversi eterocomplessi, con altre HSP o co-chaperone (ad es, per il recettore del progesterone: HSP-70, Hip, Hop, immunofilline, p23).

  7. RISPOSTA DA STRESS (IV): HSP-90, funzioni- influenza la replicazione del DNA, la trascrizione dell’ RNA, oltre al folding proteico e alla traslocazione delle proteine atraverso la membrana dei compartimenti cellulari. Antagonista geldanamicina (occupa la tasca legante l’ ATP dell’ HSP-90 > inibizione del cycling degli eterocomplessi): le cellule dimostrano deficit della crescita cellulare e nella stabilità ed attivazione di proteinchinasi e di fattori di trascrizione

  8. L’ ubiquitina

  9. ADATTAMENTI E MALATTIA (V)La produzione delle proteine da stress dopo esposizione a uno stimolo lesivo e’ una risposta rapida che minimizza il danno e assicura la vitalita’ delle cellule.Ma se lo stress e’ cronico questi meccanismi possono indurre modificazioni strutturali: si formano i cosiddetti corpi inclusi entro il citoplasma, costituiti da aggregati di ubiquitina e costituenti cellulari anormali. Es. i corpi ialini di Mallory (negli epatociti cronicamente esposti all’ alcol) o i corpi di Lewy nelle cellule nervose (morbo di Parkinson, nei neuroni superstiti nella sostanza nigra).Stimoli piu’ severi causeranno comunque degenerazione e necrosi, o un meccanismo piu’ specifico e raffinato: l’apoptosi.

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