Николаева Валентина Валентиновна кандидат медицинских наук

1. Основная документация для получения разрешительных документов при проведении международных клинических испытанийв ЕС Николаева Валентина Валентиновна кандидат медицинских наук Директор Департамента доклинических и клинических испытаний ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины»

2. Международная нормативно-правовая база в сфере проведения клинических испытаний • Директива Европейского Парламента и Совета 2001/20/ЕС от 04.04.2001 г. «О сближении законов, подзаконных актов и административных положений государств-членов касательно внедрения надлежащей клинической практики при проведении КИ ЛС для применения человеком» (имплементация в законодательство европейских стран завершена в мае 2004 г.); • Директива Комиссии Европейских Сообществ 2005/28/ЕС от 08.04.2005 г. «Принципы и наставления GCP, касающиеся исследуемых ЛС предназначенных для использования человеком, а также требования к предоставлению разрешения на изготовления и импорт таких продуктов»;

3. Международная нормативно-правовая база в сфере проведения клинических испытаний «Подробное руководство для предоставления запроса для получения разрешения на проведение КИ лекарственного средства для людей уполномоченному органу власти, уведомление о внесении существенных поправок и заявление о завершении исследования», 2005 (ENTR/F2/BL D (2003) CT 1, draft Revision 3, 2009 (ENTR/F/2SF D (2009)

4. Международная нормативно-правовая база в сфере проведения клинических испытаний Директива 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 4 Апреля 2001 направлена на гармонизацию правил в Сообществе по запросу о разрешении клинических испытаний, уведомлении о поправках и объявлении о завершении клинических испытаний. • Спонсор не может начать клиническое испытание, пока Комитет по Этике не выдал положительное заключение и по мере того как уполномоченные органы власти заинтересованного Государства-члена не сообщили спонсору о любых основаниях для отказа. • Прежде, чем начать любое клиническое испытание, спонсор должен представить действительный запрос на разрешение уполномоченным органам власти Государства-члена, в котором спонсор планирует провести клиническое испытание «Подробное руководство для предоставления запроса для получения разрешения на проведение КИ лекарственного средства для людей уполномоченному органу власти, уведомление о внесении существенных поправок и заявление о завершении исследования»,2005, (ENTR/F2/BL D (2003) CT 1; draft Revision 3, 2009 (ENTR/F/2SF D (2009)

5. Подача заявок о разрешении в уполномоченные органы власти Государства-члена (срок рассмотрения 60 дней) • Сопроводительное письмо, в котором указывают особенности КИ: • включение пациентов, • дополнительные исследования • если КИ является частью Плана Исследования Педиатрии («PIP»), как упомянуто в Главе 3 Постановления (EC) № 1901/2006 Европейского Парламента и Совета от 12 декабря 2006 по Лекарственным Средствам для детей, то это должно быть указано в сопроводительном письме вместе с номером решения EMEA. • 2. До подачи заявки спонсор должен получить номер EudraCT (этот номер идентифицирует протокол КИ, который проводится в одном или нескольких местах проведения КИ, в одном или нескольких Государствах-членах)

6. продолжение • 3. Форма заявки: • должна идентифицировать КИ, организации и ключевых людей, ответственных за проведение испытания. • информация относительно дополнительных исследований должна быть предоставлена в соответствующем разделе формы заявки. • форма заявки должна быть подписана и датирована

7. продолжение • 4. Протокол КИ(это «документ, который описывает цель (и), проект, методологию, статистические соображения и организации испытания»): • представленная версия должна включать все имеющиеся в настоящее время поправки и определение окончания испытания. • должны быть указаны: название, номером кода спонсора, номер и дата версии, которая может обновляться, когда она будет исправлена, • протокол должен быть подписанной спонсором и основным исследователем (или координационным исследователем).

8. продолжение • Протокол должен включать: • оценку ожидаемых пользы и риска; • обоснование включения субъектов, ( включая тех, которые неспособны предоставить информированное согласие; • ясное и однозначное определение завершения испытания; • описание плана обеспечения дополнительного наблюдения за субъектами, когда их участие в испытании закончится (если он отличается от обычно ожидаемого, согласно медицинскому состоянию субъекта); • если КИ проводится впервые с участием человека, то указывается возможные риски, (с учетом всех имеющихся доклинических данных и выявленных факторов риска) и снижение риска, в том числе меры предосторожности, такие как обучение исследователя и персонала, чрезвычайные меры.

9. Снижение факторов риска: • выбор субъектов; • способ и скорость введения; • оценка первой дозы на человеке; • меры предосторожности, которые применимы между дозами в пределах когорты; • меры предосторожности, которые применимы между когортами; • схема увеличения дозы; • правила остановки и принятия решения; • контроль и передача информации о побочных явлениях/реакциях; и • возможности места проведения исследований и персонала. Чем выше потенциальный риск, связанный с IMP и его фармакологическими целями, тем большее мер предосторожности, которые должны быть осуществлены при разработке исследования, впервые проводимого на человеке.

10. 5. Брошюра исследователя (IB):«компиляцией клинических и неклинических данных по исследуемому лекарственному средству или средствам, которые имеют отношение к изучению средства или средств на людях» • Запрос о разрешении должен сопровождаться IB. • Его целью является обеспечение исследователей и других лиц, участвующих в испытании, информацией, чтобы облегчить их понимание обоснования, и их согласия со многими ключевыми особенностями протокола, такими как доза, частота/интервал дозы, способы применения, и процедуры по контролю над безопасностью. • IB включает на основании всей имеющейся информации и доказательств, которые обосновывают данное КИ и быть представлена в формате резюме. • Утвержденная Краткая Характеристика Лекарственного Средства («SmPC») может заменить IB, если IMP разрешено в любом Государстве-члене или Стране ICH и используется согласно срокам торговой лицензии.

11. 6. Досье исследуемого лекарственного средства: «Лекарственная форма активного вещества или плацебо, изучаемых или используемых в качестве ссылки в клиническом испытании, включая продукты уже с торговой лицензией, но используемые или собранные (изготовленные или упакованные) способом, отличающимся от разрешенной формы, или при использовании по не одобренным показаниям, или когда используется для получения дальнейшей информации о разрешенной форме.» • Досье IMP ("IMPD") дает информацию для обоснования качества любого IMP (то есть, включая эталонное средство и плацебо), которые будут использоваться в КИ. Оно должно также содержать данные неклинических исследований и предыдущего клинического использования IMP, или указана информация в заявлении, почему информация не предоставлена. На основании этих данных проводится оценка пользы и риска исследования. • IMPD должно быть снабжено предисловием с детальным оглавлением и глоссарием терминов.

12. продолжение • Спонсор должен объединить все доступные данные, проанализировать фармакологические и токсические действия IMP и использовать результаты, чтобы предложить возможные механизмы и воздействия. • При необходимости, спонсор должен обсудить коэффициент безопасности в плане относительно системного воздействия IMP, предпочтительно основанном на AUC и данных Cmax, а не с точки зрения принятой дозы. • Спонсор должен также обсудить клиническое значение каких-либо выводов в неклинических и клинических исследованиях наряду с любыми рекомендациями для дальнейшего контроля эффективности и безопасности в клинических исследованиях.

13. 7. Упрощенное досье исследуемого лекарственного средства: • Спонсор имеет возможность предоставить упрощенный IMPD, если информация может быть предоставлена со ссылкой на другие материалы, если: • информация, связанная с IMP, содержится в IB; • информация, связанная с IMP, содержится в другом заявлении на проведение клинического испытания национальному уполномоченному органу власти заинтересованного Государства-члена, и было оценено ранее; • информация, связанная с IMP, содержится в SmPC и была оценена ранее как часть торговой лицензии в любом Государстве-члене или в стране ICH. • Информация относительно плацебо может также быть предоставлена как упрощенный IMPD.

14. 8. Не исследуемые лекарственные средства, использующиеся в КИ: • Лекарственные средства, используемые в рамках клинического испытания и не подпадающие под определение IMP, являются не исследуемыми лекарственными средствами ("NIMPs"). • Если используются NIMPs без торговой лицензии в ЕС, или используются вне условий торговой лицензии, то уполномоченные органы власти заинтересованного Государства-члена могут потребовать досье NIMP, на индивидуальном основании, если это необходимо для того, чтобы полностью оценить безопасность клинического испытания.

15. 9. Другие документы, которые должны быть представлены: • В виде приложения к сопроводительному письму должны быть предоставлены следующие дополнительные документы: • если заявитель не является спонсором, письмо от спонсора, разрешающее заявителю действовать от его имени; • перечень национальных уполномоченных органов, к которым спонсор уже обращался с подобным заявлением с подробной информацией об их решениях; • копия заключения Комитета по Этике заинтересованного Государства-члена, было ли заявление предоставлено параллельно или последовательно, (если таковое имеется, только если Комитет по Этике не сообщил спонсору, что он отправил свое заключение национальному уполномоченному органу заинтересованного Государства-члена); • копия резюме научного совета от любого Государства-члена или EMEA или экспертных оценок относительно клинического исследования (если возможно); • Если доступно, краткий доклад по Плану Проведения Исследования в Педиатрии («PIP»), заключение Педиатрического Комитета и решение EMEA.

16. Уведомление о внесении существенных поправок (срок рассмотрения 35 дней) «После начала клинического испытания спонсор может внести поправки в протокол. Если эти поправки являются существенными и могут оказать влияние на безопасность субъектов исследования, либо изменить интерпретацию научных документов в поддержку проведения исследования, либо если они являются существенными, то спонсор должен уведомить уполномоченные органы власти заинтересованного Государства-члена или Государств-членов, о причинах и содержании этих поправок, и должен уведомить комитет по этике или заинтересованные комитеты

17. Поправки в исследовании расцениваются как «существенные», если они, вероятно, окажут существенное влияние на: • безопасность либо физическое или психологическое здоровье субъектов; • научную ценность исследования; • проведение или управление исследования; • качество или безопасность любого IMP, используемого в КИ. • Во всех случаях поправку следует расценивать как «существенная», если встречается один или больше из вышеупомянутых критериев. • Поправки вносятся относительно: • протокола КИ • досье исследуемого ЛС • других начальных документов, сопровождающих заявку на получение разрешения на проведение КИ Время ответа может быть продлено, если такое продление оправданно ввиду природы существенной поправки

18. Несущественные поправки Спонсор не должен уведомлять национальный уполномоченный орган власти или Комитет по Этике о несущественных поправках в предоставленной документации. Тем не менее, несущественные поправки должны быть зарегистрированы и, если следует, включены в следующее обновление соответствующего документа и доступны по запросу об инспекции на участке испытания и/или помещения спонсора по мере необходимости.

19. Уведомление о срочных мерах по обеспечению безопасности • Отметьте, что фактическое уведомление о срочных мерах по обеспечению безопасности не зависит от обязательств: • уведомлять о существенных поправках; • уведомлять о досрочном завершении испытания в течение 15 дней в соответствии со Статьей 10 (в) Директивы 2001/20/EC; • уведомлять о неблагоприятных событиях и серьезных побочных реакциях в соответствии со Статьями 16 и 17 Директивы 2001/20/EC.

20. Временное приостановление испытания (временное приостановление испытания - остановка испытания с намерением возобновить его). • Временная остановка может быть: • существенной поправкой; • частью срочной меры безопасности, упомянутой в Статье 10 (б) Директивы 2001/20/EC. В этом случае, уведомление о временной приостановке испытания должно быть сделано немедленно и, по крайней мере, в соответствии с крайним сроком, установленным в Статье 10 (в) 2-ое издание Директивы 2001/20/EC, в пределах 15 дней с момента временной приостановки испытания. • Причины остановки, например, набора и/или прерывание лечения уже включенных субъектов, должны быть четко разъяснены. • Возобновление КИ должно быть выполнено как существенная поправка, предоставляющая свидетельство того, что безопасно возобновить КИ. • Если спонсор решает не возобновлять временно приостановленное испытание, то он должен уведомить национальный уполномоченный орган власти заинтересованных Государств-членов в течение 15 дней после его решения в соответствии со Статьей 10 (в) 2-ое издание Директивы 2001/20/EC (см ниже, пункт 4.2).

21. Приостановка/запрет клинического исследования • Если Государство-член имеет объективные основания считать, что условия в запросе на получение разрешения, упомянутого в Статье 9 (2), более не выполняются или имеет информацию о сомнениях относительно безопасности или научной законности клинического исследования, то оно может приостановить или запретить клиническое испытание и уведомить об этом спонсора. • Прежде, чем Государство-член примет свое решение, оно должно, за исключением случаев, когда есть неизбежный риск, спросить у спонсора и/или исследователя об их мнении, которое должно быть предоставлено в течение одной недели. • В этом случае, соответствующий уполномоченный орган власти должен немедленно сообщить другим уполномоченным органам власти, заинтересованному Комитету по Этике, Агентству и Комиссии о своем решении приостановить или запретить испытание и причины этого решения.

22. Объявление о завершении клинического исследования В течение 90 дней после завершения клинического испытания спонсор должен уведомить уполномоченные органы власти заинтересованного Государства-члена или Государств-членов и Комитет по Этике о том, что клиническое испытание завершено. Если испытание должно быть завершено досрочно, то этот период должен быть сокращен до 15 дней, а причины четко разъяснены. «Завершение испытания» не определено в Директиве 2001/20/EC. Определение конца испытания должно быть предоставлено в протоколе, а любое изменение этого определения по любой причине должно быть зарегистрировано как существенная поправка. В большинстве случаев это будет дата последнего посещения последнего пациента, проходящего исследование. Любые исключения из этого должны быть обоснованны в протоколе. Спонсор должен объявить о завершении испытания, используя соответствующую форму

23. Этапы проведения экспертизы материалов КИ в Украине Заявитель ГЭЦ подготовка ответа до 60 дн Заявка Материалы КИ подготовка ответа до 30 дн Экспертиза до 50 дн до 30 дн Письменный запрос Научно-экспертный совет/ Научно-технический совет Одобрение КИ Срок рассмотрения Утверждение Заключения МЗ Украины до 10 дн Обжалование решения30 дн - Материалы КИ до 5 дн - Поправки Положительное решение Отрицательное решение заявитель заявитель

24. Порядок проведения КИ ЛС и экспертизы материалов КИ и Типовое положение о комиссиях по вопросам этики • Приказ МЗ Украины от 23.09.2009 № 690 (Зарегистрирован в Мин.Юстиции 29.10.2006 № 1010/17026 и № 1010/17076) • с изменениями внесенными приказом МЗ Украины от№ 523 от 12.07.2012(зарегистрирован в Мин.Юстиции 20.07.2012 р. № 1235/21547 та № 1236/21548) • Начало КИ возможно при наличии: • Положительного заключения ГЭЦ, утвержденного МЗ • Позитивной оценки (протокол заседания) Комиссии по вопросам этики при ЛПУ • Оформленных договорных отношений между всеми юридическими и физическими лицами, которые принимают участие в КИ Директива 2001/20, ст. 9 ПостановаКМУ № 644 от 28.07.10 «О внесении изменений к перечню платных услуг, которые могут предоставляться учреждениями здравоохранения, ВУЗами и НИИ» -проведение КИ в этих учреждениях разрешается в порядке определенном МЗ Украины (Постановление КМУ № 1138 от17.09.96 – р. 1 п.33)

25. Проведение клинического исследования(раздел IX) После начала КИ «Извещение о начале КИ» (приложение 7 Порядка) + Подтверждение: Договор о страховании вступил в силу NB! 10 дн. Спонсор или уполномоченное лицо ГЭЦ Начало КИ – подписание первым пациентом ИС

26. Завершение клинического исследования(раздел XI) Дополнительно - о завершении ММКИ в других странах 90 дн Спонсор Информация о завершенииКИ (приложение 11) Досрочное завершение КИ 15 дн Директива 2001/20, ст. 10 (с) Исследователь Заключительный отчет о КИ (приложение 13) Не позднее 1 года ЛЭК ГЭЦ Завершение КИ – дата последнего визита последнего испытуемого

27. Благодарю за внимание! Благодарю за внимание!