ΟΡΜΟΝΙΚ Η Ρ Υ ΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣ Ι ΑΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤ Ι ΟΥ

1. ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Γεράκης Αλέξανδρος Νεφρολόγος Νεφρολογικό Τμήμα, Διαγνωστικό και Θεραπευτικό Κέντρο Αθηνών, «Υγεία»

2. ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΣΩΜΑΤΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ • Κυτταρική διαίρεση και προσκόλληση • Ακεραιότητα κυτταρικής μεμβράνης • Έκκριση εξωκρινών και ενδοκρινών αδένων • Μυική σύσπαση • Νευρική ερεθισιμότης • Ενζυμική δράση • Ενεργοποίηση του συμπληρώματος • Ανοσολογική απάντηση • Πήξη

3. ΓΕΝΙΚΑ • Ομοιοστασία είναι το σύνολο των διεργασιών με τις οποίες ο οργανισμός ρυθμίζει την συγκέντρωση των ιόντων • Το ισοζύγιο είναι το αλγεβρικό άθροισμα της ποσότητας του ιόντος που εισέρχεται και της ποσότητας που εξέρχεται από τον οργανισμό • Η [Ca2+] δεν αντανακλά το ισοζύγιο του Ca • Η [Ca2+] κυμαίνεται μέσα σε σταθερά όρια είτε το ισοζύγιο είναι αρνητικό, θετικό ή ουδέτερο

4. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΟ [Ca] • PTH • 1,25(ΟΗ)2D3 • Ιονισμένο Ca • PTHrP • Καλσιτονίνη • Άλλοι (klotho, οιστρογόνα, ιστική καλλικρεΐνη, Ph,Mg, P,)

5. ΘΕΣΕΙΣ ΔΡΑΣΕΩΣ ΤΗΣ PTH PTH Οστά Νεφροί Έντερο PTHR PTHR ↑Καλσιτριόλη

6. PTH ΚΑΙ ΟΣΤΑ • ↑ Μετακίνηση Ca από την ανταλλάξιμη περιοχή των οστών • ↑οστεοκλαστική δραστηριότητα • ↓οστεοβλαστική δραστηριότητα Οστεοβλάστης PTH RANKL PTHR OPG Ca RANK Πρώιμη προ-οστεοκλάστη Όψιμη προοστεοκλάστη Οστεοκλάστης

7. PTH ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣ PTH Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca Calbindin D28k TRPV5 Na/CaX κυκλοφορία Αυλός Σωληναριακό κύτταρο

8. PTH ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣ Στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle Παρακυττάρια επαναρρόφηση του Ca ↑Na/K/2Cl συμμεταφορέα Άπω εσπειραμμένο σωληνάριο Διακυττάρια μεταφορά Ca 1) ↑ TRPV5 2) ↑ των πρωτεϊνών που άγουν την όδευση μέσω του κυττάρου, όπως η calbindin D28K 3) ↑Na/Cα ανταλλάκτη

9. ΧΡΟΝΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΤΗΣ PTH ΣΤΗΝ ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ Χρόνος Διαδικασία Παράγων • Δευτ. Εξωκύττωση από τα εκκριτικά κυστίδια της προσχηματισμένης PTHCa • Λεπτά Μείωση καταβολισμού της PTHCa • Ώρες Αύξηση της έκφρασης του γονιδίου της PTH (σταθεροποίηση mRNA)Ca, 1,25D,P • Ημέρες Αναδιπλασιασμόςτων παραθυρε- οειδικών κυττάρων Ca, 1,25D,P

10. ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ

11. ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗΣ καλσιτριόλη Οστά Παραθυρεοειδείς Νεφροί Έντερο VDR VDR VDR VDR ↑pre-pro-PTH ↑ VDR και CaSR ↑ Κύτταρα ↑ Πρωτεΐνες διακυτταρικής μεταφοράς του Ca ↑ διαπερατότητα των στερεών συνδέσεων ↑ οστεοκλαστική δραστηριότητα

13. ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ –ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ • Μειώνει τη σύνθεση της pre-pro-PTH • Αυξάνει την ευαισθησία των VDR καιCaSR • Ελέγχει τον πολλαπλασιασμό των παραθυρεοειδικών κυττάρων

14. ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ –ΟΣΤΑ • Αυξάνει τη διαφοροποίηση των οστικών κυττάρων (ειδικότερα των μονοκυττάρων μακροφάγων σε οστεοκλάστες) • Αυξάνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα • Επάγει τον οστικό μεταβολισμό

15. ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗΣ ΣΤΟ ΕΝΤΕΡΟ 1. Διακυττάρια οδός 1,25(OH)2D3 Ca Ca Ca Ca Ca Ca Ca PMCA1b TRPV6 Calbindin D9k Na/CaX Κυκλοφορία Αυλός 2. Παρακυττάρια οδός: αυξάνει τηνδιαπερατότητα των στερεών συνδέσεων

16. ΘΕΣΕΙΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΤΟΥ Ca Ca Οστά Παραθυρεοειδείς Νεφροί CaSR CaSR CaSR

17. CaSR ΚΑΙ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ • ↑απελευθέρωση της PTH • ↓καταβολισμό της PTH • ↑ σύνθεση της PTH • ↑ κυτταρικό πολ/σμό • ↑CaSR και VDR

18. ΑΚΟΛΟΥΘΙΑ ΔΙΕΓΕΡΣΗΣ ΤΟΥ CaSR Ca2+ CaSR Φωσφολιπάση C Τριφωσφορική ινοσιτόλη Μεταγραφή γονιδίου της PTH Μετάφραση RNA της PTH πυρήνας Απελευθέρωση Ca2+ Ca2+ Έκκριση PTH

19. Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ Ca ΤΟΥ ΟΡΟΥΣΤΗΝ PTH ΜΕΣΩ ΤΟΥ CaSR CaR VDR PTH Έκκριση PTH Σύνθεση PTH Κυτταρικ. πολλαπλ.

20. CaSR ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΙ Παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle • ↓Na/K/2Cl συμμεταφορέα • ↓ κανάλια Κ • ↓παρακυττάρια απορρόφηση του Ca Αθροιστικό σωληνάριο της μυελώδους μοίρας • ↓ διαπερατότητα του ύδατος

22. ΚΑΛΣΙΤΡΙΟΛΗ, PTH ΚΑΙ Ca2+ Ca2+επαναπορρόφηση Ca2+ Νεφροί 1,25D PTH Φυσιολογικό Ca2+ Παραθυρεοειδείς αδένες Ca2+ Απελευθέρωση Οστούν 1,25D

23. ↑PTH PTHR PTHR Έντερο Οστά Νεφροί Παραθυρεοειδείς CaSR VDR VDR Ca↓ ↑καλσιτριόλη ↑Ca ↑Ca ↑Ca

25. ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ [Ca] ΜΕΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΟΥ [P] ↓Ca↑ ΦΓΦ ↑PTH ↓ ↓ TmP ↑ TmP ↓1,25D ↑1,25D ↓P ↑P ↑FGF-23 ↓FGF-23 ↓P ↑P

27. Η PTHrP • Παράγεται από τους καρκίνους συμπαγών οργάνων, σε non Hodgkin λέμφωμα, λευχαιμία, και νευροενδοκρινείς όγκους • Προκαλεί αύξηση της οστικής απορρόφησης και της νεφρικής επαναρρόφησης του Ca • Δεν έχει θέση στη ρύθμιση του Caσε φυσιολογικές καταστάσεις • Παράγεται κατά την γαλουχία από τους μαστούς και βρίσκεται σε πολύ μεγάλες συγκεντρώσεις στον ορό

28. PTHrP KAI ΡΥΘΜΙΣΗ Ca ΣΤΗ ΓΑΛΟΥΧΙΑ

29. Η ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ • Είναι κλασσική αντικαταβολική ορμόνη • Αναστέλλει την οστεοκλαστική δραστηριότητα και την απελευθέρωσή του Ca από τα οστά • Απελευθερώνεται από τα παραθυλακιώδη κύτταρα μετά από διέγερση των CaSR του θυρεοειδικού ιστού • Έχει ευεργετική δράση σε ασθενείς με οστικές διαταραχές (οστεοπόρωση, υπερασβεστιαμία από κακοήθειες κ.ά) • Έχει περιορισμένο ρόλο στην ομοιοστασία του Ca στους ανθρώπους • Προστατεύει έναντι της υπερβολικής οστικής απορρόφησης κατά την εγκυμοσύνη και την γαλουχία

30. Η ΔΙΑΛΥΤΗ KLOTHO • Διεγείρει την δραστηριότητα του TRPV5, ο οποίος κατευθύνει την ροή του Ca προς το εσωτερικό του κυττάρου • Αυξάνει την συγκέντρωση των διαύλων του Ca στην αυλική επιφάνεια του σωληναρίου • Δεν είναι γνωστό πως συμμετέχει συνολικά στην ομοιοστασία του Ca

31. Η ΙΣΤΙΚΗ ΚΑΛΛΙΚΡΕΪΝΗ • Εκκρίνεται από τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα • Δεσμεύεται από τους υποδοχείς της κινίνης στο νεφρικό σωληνάριο • Ενεργοποιεί την έκφραση του TRPV5, μέσω του μονοπατιού της πρωτεϊνικής κινάσης, με αποτέλεσμα αύξηση της σωληναριακής απορρόφησης του Ca • Δεν είναι γνωστό πως συμμετέχει στην ρύθμιση της ομοιοστασίας του Ca

32. ΤΟ pH • Μεταβάλλει τη δέσμευση του Ca και συνεπώς το ιονισμένο Ca, • Επηρεάζει την επαναρρόφησή του στο νεφρικό σωληνάριο • Ελέγχει τη μετακίνηση των κυστιδίων που φέρουν τον βασικό υποδοχέα TRPV5 • Όταν αυξάνεται ευνοεί την επανασυγκέντρωση των κυστιδίων στην αυλική κυτταρική μεμβράνη με συνέπεια αυξημένη επαναρρόφηση Caκαι υπασβεστιουρία • Όταν μειώνεται επιφέρει ανάκληση των κυστιδίων από την μεμβράνη με συνέπεια υπερασβεστιουρία

33. ΑΛΛΟΙ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Το Mg • ‘Οτανείναι ιδιαίτερα χαμηλό μειώνει τόσο την έκκριση της PTH από τους παραθυρεοειδείς, όσο και την δράση της στα όργανα στόχους • Το Mg των ούρων μεταβάλλει ανάλογα το Ca των ούρων O φωσφόρος Οι αλληλεπιδράσεις του P με το Ca είναι πολλαπλές, καταρχήν άμεσες λόγω της γνωστής φυσικοχημικής συγγένειας και δεύτερον έμμεσες μέσω των κοινών ορμονών, όπως η 1,25(ΟΗ)2D3, η PTH, η διαλυτή klotho και ο FGF-23 Τα οιστρογόνα Τα οιστρογόνα, κατά την εγκυμοσύνη, αυξάνουν την ενεργό διακυττάρια μεταφορά Caστο έντερο και στους νεφρούς (TRPV5)

34. ΟΞΕΙΑ ΔΙΟΡΘΩΣΗ [Ca]

35. ΟΞΕΙΑ vs ΧΡΟΝΙΑ ΔΙΟΡΘΩΣΗ [Ca] • Η διόρθωση των οξέων μεταβολών της [Ca] δεν γίνεται μέσω των νεφρών ή του εντέρου • Οι νεφροί ικανοί μόνο για την μεσο-μακροπρόθεσμη ομοιοστασία του Ca • Η έκκριση της PTH είναι μεν άμεσηαλλά όχι απαραίτητη για την ταχεία διόρθωση του Ca • Πειραματικά δεδομένα συνηγορούν υπέρ ύπαρξης ταχέως ανταλλάξιμης δεξαμενής του Ca

36. Μετακίνηση Ca Ταχέως ανταλλάξιμη περιοχή Βραδέως ανταλλάξιμη περιοχή Ca Πυροφωσφορικά 1,25D CaHPO4 Ca Μη κολλαγονικές πρωτεΐνες PTH Ρυθμός οστικής ανακατασκευής Ca

37. ΕΠΙΛΟΓΟΣ • Η ρύθμιση της [Ca] απαιτεί την ενεργοποίηση πολλών ορμονών με κύριες την παραθορμόνη και την 1,25(ΟΗ)2D3 • Η οξεία διόρθωση της [Ca] καθορίζεται κυρίως από την άμεση μετακίνηση Ca από την ταχέως ανταλλάξιμη περιοχή • Η παραθορμόνη καθορίζει κυρίως την ομοιοστασία του Ca • Η 1,25(ΟΗ)2D3 είναι καθοριστική κυρίως για το ισοζύγιο Ca