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FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS DO CÓRTEX ADRENAL E SUA REGULAÇÃO - PowerPoint PPT Presentation


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FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS DO CÓRTEX ADRENAL E SUA REGULAÇÃO. O CÓRTEX ADRENAL. HISTÓRICO. Terapêutica anti-inflamatória (1949) –Glicocort. Bartholomeo Eustachius (1563) – “glandulae renis incubentes” Emil Huschke (1797) – Córtex e Medula J. Arnold – Zonas glomerulosa, fasciculada e reticular

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Fisiologia dos horm nios do c rtex adrenal e sua regula o

FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOSDO CÓRTEX ADRENAL E SUA REGULAÇÃO


O CÓRTEX ADRENAL

HISTÓRICO

Terapêutica anti-inflamatória (1949) –Glicocort.

  • Bartholomeo Eustachius (1563) – “glandulae renis incubentes”

  • Emil Huschke (1797) – Córtex e Medula

  • J. Arnold – Zonas glomerulosa, fasciculada e reticular

  • Thomas Addison (1849) – “O córtex adrenal e a sobrevivência

  • 1937 – Deoxicorticosterona

  • 1955 - Aldosterona

  • Smith – feed back negativo pelos extratos adrenais na hipófise (1937)


O CÓRTEX ADRENAL

HISTÓRICO

  • Fatores hipotalâmicos

  • CRH

  • ACTH

  • Natureza pulsátil e circadiana de liberação

  • biossíntese esteroidal (enzimas)

  • gens

  • Região de DNA

  • elementos que regulam a transcrição


O CÓRTEX ADRENAL

CONSIDERAÇÕES

ANATÔMICAS


O CÓRTEX ADRENAL

Aldosterona

Cortisol/Corticosterona

DHEA/Androstenodiona

Adr/NAdr




CH3

CH3

CH3

CH3

C

C

O

=

=

=

=

O

O

O

O

---OH

HO

HO

HO

CH2OH

CH2OH

O

O

O

CH2OH

C

O

=

C

C

HO

---OH

---OH

C

C

=

=

O

---OH

O

O

O

O

O

CH2OH

CH2OH

O

O

HO

HO

C

C

=

=

=O

CH

O

O

CAMINHOS BIOSSINTÉTICOS

HO

COLESTEROL

P-450SCC

P-450C17

P-450C17

PREGNENOLONA

17-OH PREGNENOLONA

DEHIDROEPIANDROSTERONA

3--HSD

P-450C17

P-450C17

ANDROSTENODIONA

17-OH PROGESTERONA

PROGESTERONA

P-450C21

DESOXICORTICOSTERONA

11-DESOXICORTISOL

  • P-450SCC=(desmolase)=clivagem da cadeia lateral do colesterol (C20);

P-450C11

P-450C11

  • 3bHSD=3--hidroxiesteróide-desidrogenase

  • P-450C17=17-Hidroxilase;Ativ.liase(C17-20);

  • P-450C21 = 21 Hidroxilase

CORTISOL

CORTICOSTERONA

  • P-450C11 = 11 -Hidroxilase

P-450C18

  • P-450C18 = 18 Hidroxilase

ALDOSTERONA


LDL-COLESTEROL

Colesterol esterase

ÉSTERES DE

COLESTEROL

Acetil CoA

SCP (+)

SAP (+)

desmolase

(P-450SCC)

Pregnenolona

CORTISOL

COLESTEROL

Retículo endoplasmático liso

11-Desoxicortisol

CORTISOL

17-OH Progesterona

17-OH Pregnenolona

mitocôndria

Células da camada fasciculada


ALDOSTERONA

LDL-COLESTEROL

COLESTEROL

ÉSTERES DE

COLESTEROL

Acetil CoA

Retículo endoplasmático LISO

ALDOSTERONA

desmolase

Desoxicorticosterona

(P-450SCC)

Corticosterona

Pregnenolona

Progesterona

mitocôndria

CÉLULAS GLOMERULOSAS



Hipotálamo

CRH

(+)

Hipófise

(-)

(-)

ACTH

(+)

Estímulos neurais

O Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal

Cortisol

Adrenais


CRH

Efeitos do Stress

 Stress físico: traumatismos, cirurgias, queimaduras, infecção, hipoglicemia, febre, hipotensão, exercícios, exposição ao frio...

 Stress mental: ansiedade

Hipotálamo

Intensifica o Eixo HHA

ACTH

CORTISOL


CRH

CORTISOL

Adrenais

Feedback Negativo dos Glicocorticóides

-

+

Hipotálamo

ESTÍMULO

-

-

+

Hipófise

ACTH

-

+


Pró-Ópio-Melanocortina (POMC)

Intron B

Intron A

GENE

EXON 1

EXON 2

EXON 3

RNAm

5’UT

3’UT

REGIÃO CODIFICADA

PRECURSOR

POMC

-LIPOTROPINA

J PEPT

ACTH

PEPTIDEO NH2-TERMINAL

PROCESSAMENTO

  • BAIXOS NÍVEIS DE CORTISOL

  • HIPOGLICEMIA

ESTÍMULOS

  • CRH

  • ADH


ACTH

Colesterol

desmolase

(P-450SCC)

Ações do ACTH no Córtex Adrenal

R

ATP

AC

G

CORTISOL

PKA

AMPc

mitocôndria

Pregnenolona

PKA a

SCP (+)

SAP (+)

Hidrolases de Éster de Colesterol

Proteína Carreadora de Esterol (SCP)

Efeitos agudos

Peptídeo Ativador de Esteroidogênese (SAP)

Contínuo Supl. de Colest. por 2 outras fontes:

  • Síntese de Novo Colesterol

  • Captação de Lipoproteínas Plasmáticas

Células das cam. fasciculada e reticular


ACTH

PKA

PKA

RNA

desmolase

(P-450SCC)

Ações do ACTH no Córtex Adrenal

R

ATP

AC

G

CORTISOL

AMPc

Núcleo

Pregn

mitoc

Colest

Efeitos

crônicos

Síntese das enzimas

esteroidogênicas

Síntese de outras proteínas requeridas

para esteroidogênese:-

  • Receptor de LDL

  • Adrenodoxina

  • Proteínas Carreadoras de Esteróis (SCP)

  • Ciclo das Pentoses (NADPH)

Células das cam. fasc. e ret.


Outros Fatores Regulatórios

  • Angio II e PKC (-) 17 - hidroxilase

  • IGF I (+) formação de pregnenolona

  • MSHY-3 (+) colesterol-esterase

  • ACTH (+) Metabolismo do PIP2 (IP3 e DAG)


AC

H. Liberador de Corticotropina (CRH)

Maior secretagogo fisiológico de ACTH;

  • Região amino-terminal requerida para atividade biológica;

  • Sintetizado por neurônios da região parvocelular no núcleo paraventricular hipotalâmico;

  • Axônios projetam para eminência mediana, onde CRH é secretado para o sangue portal-hipofisário;

  • Principais reguladores da secreção de CRH: estímulos estressantes e glicocorticóides.

ACTH

CRH

ACTH

Adeno-

Hipófise

AMPc

POMC

PKA a


15

12

9

6

3

Cortisol (ng/mL)

8 11 14 17 20 23 2 5

Horário do dia

Padrões Normais de Secreção de ACTH e Cortisol

Controle Multi-Hormonal da Secreção de ACTH

ADH, Catecolaminas, Angio II, 5HT, OT

 Secreção em pulsos: 6-9/d

 Pulsos diurnos c/ maior amplitude q. noturnos

Ritmo circadiano gerado pelo (NSQ), sincronizado pelo ciclo claro-escuro ambiental.

Interações com o Sistema Imune

Interleucinas I e II, citocinas, TNF estimulam a secreção de CRH e ACTH



O Receptor de Glicocorticóides GLICOCORTICÓIDES

  • Membros da família de receptores nucleares e atuam diretamente como fatores de transcrição por ligação ao DNA ou indiretamente por modularem a atividade de outros fatores de transcrição.

  • Constituem uma cadeia polipeptídica única, bastante estável, de aproximadamente 94Kd e meia vida de 10 a 20 horas.


Complexo Receptor Esteróide Inativo GLICOCORTICÓIDES

TAD/ID

Modelo de um complexo receptor de esteróide inativo:

Sr= steroid receptor

S= steroid hormone

hsp90= 90kDa heat shock protein

hsp70= 70kDa heat shock protein

p23= unique 23-kDa protein

CsA= cyclosporin A

Cyp40= 40kDa CsA-binding immunophilin

DBD

SR

S

Zn

Zn

NLS

STD

P23

Hsp70

hsp90

TAD= transcription activation domain

ID= immune-reactive domain

DBD= DNA-binding domain composed of two zinc (Z) fingers motifs

NLS= nuclear localization signal

STD= signal transduction domain

Cyp40

CsA


Regulação da Expressão do gen Receptor de Glicocorticóides

  • Supra-regulado = AMPc

  • Infra-regulado = glicocorticóides

  • Fator de Transcrição GRF-1 = repressor que se liga na região regulatória do gen GR, e a transcrição do gen que codifica GRF-1 parece ser up-regulada por glicocorticóides

  • Glicocorticóides = repressor na expressão do gen GR


Zn Glicocorticóides

+

Domínios Funcionais do Receptor

NH2

NH2

  • Porção N-Terminal

  • TAF1 = Função de

  • Ativação Transcricional

N-terminal

TAF1

A/B

 100-600 aa

Domínio de Ligação ao

DNA

Domínio de Ligação ao DNA

(DBD)

DBD

C

 70 aa

Zn

+

D

  • Porção C-Terminal

  • Domínio de Ligação

  • ao Hormônio

  • Formar Dímeros

  • Translocação Nuclear

  • TAF2 = Função de

  • Ativação Transcricional

Domínio de Ligação do Hormônio

(LBD)

C-terminal

TAF 2

 250 aa

E

COOH

COOH


HOOC Glicocorticóides

+

+

+

KC

Zn

P

NH2

N

Zn

Zn

N

Zn

KC

+

H2N

P

+

+

COOH

˜

34A


GR* Glicocorticóides

GR*

GR

HORMÔNIO

Receptor Inativo

dimerização

Ligação ao DNA

hsp90

GR

GR

hsp70

GR

GR

hsp59

TATA

GRE

hsp90

Indução e expressão de gens alvos

Receptor

Ativado

NÚCLEO

CITOPLASMA


CITOPLASMA Glicocorticóides

TATA

GRE

GR

GR

GR

GR

GR

GR

GR

GR

GR

hsp90

hsp70

hsp56

Receptor inativo

NÚCLEO

hsp90

Ligação ao DNA

CORTISOL

dimerização

transativação

Receptor Ativado

TF IIB

TFIID

TATA

GRE

Síntese protéica

Altera função celular

transcrição

TF IIF

TF IIE

RNA pol. II

TF IIB

TFIID

AAA

TATA

GRE

Transdução


Interações do Receptor de Glicocorticóides(GR) com os Glicocorticóides

Elementos Responsivos aos Glicocorticóides(GRE) em genes alvos

GR*

GR*

GR*

GR*

GR*

GR*

GRE

GRE

GRE

GR*

GR*

(A)

Gen alvo

Gen alvo

(B)

(C)

Gen alvo

GRE

GRE

A

GR*

GR*

B

(D)

GRE

Gen alvo


Potencializam a Glicocorticóides

atividade

transcricional

do receptor

Muitas proteínas interagem com o Receptor de maneira ligante (GR) dependente:

CBP/p300 p 160 RIP 160 ERAP 160

  • Estes coativadores estabilizam a formação do complexo DNA polimerase de pré iniciação transcricional;

  • Remodelam a cromatina por desestabilizar a ligação de nucleossomas na região promotora do gen.


  • Gens alvos primários Glicocorticóides

  • Gens alvos secundários = Requer síntese de proteinas, modulando a atividade de outros fatores de transcrição.

  • GR + CBP/p300 = diferentes caminhos de sinalização em promotores de gens alvos.


Gens Transcricionalmente Reprimidos por Glicocorticóides Glicocorticóides

  • Pró-opiomelanocortina (POMC), Prolactina, interleucina II

  • Mecanismos propostos:

    -Interferência com outros fatores de transcrição

    - Ação direta por se ligar a elementos responsivos negativos



Ação Permissiva Glicocorticóides

  • Sua presença é necessária para que ações de outros hormônios ocorram normalmente.


Metabolismo de Carboidratos Glicocorticóides

Os GC  [G]pl e regulam a ação da insulina por:

  •  mobilização de substratos p/ gliconeog (Lact, AmAc, Glicerol)   gliconeogênese

  •  ativ PEPCK; F1,6-BiPase; G6-Pase (enz chave da gliconeog)

  •  transcrição da PEPCK

GC

 glicose


Metabolismo de Carboidratos Glicocorticóides

  • efeitos permissivos na gliconeogênese e glicogenólise pelo glucagon e epinefrina ( n° receptores destes horm.)

  •  síntese de glicogênio hepático ( glicogênio sintetase), estocando substratos para respostas agudas por agentes glicogenolíticos, tais como glucagon e epinefrina.

  • inibe utilização periférica da glicose


Metabolismo de Proteínas Glicocorticóides

CORTISOL

CAPTAÇÃO

Glicose e AA

SÍNTESE

PROTÉICA

PROTEÓLISE

FÍGADO

aminoácidos


Metabolismo Lipídico Glicocorticóides

GC

Sensibilidade INS

Musc. Esq

Tec. Adip

Fígado

transporte glicose

Musc. Esq

Tec. Adip.

 Expr gên badrR.

 Expr gên LHS

FFA

diversos tecidos exceto SNC

TAG

GLY

Adipócito

FÍGADO


Resistência Glicocorticóidesao estresse e efeitos sobre as respostas inflamatória e imunológica

  • situações de stress: frio, calor, infecção, queimadura, hipóxia, hemorragia, traumas...

    HHA  CRH  ACTH  glicocorticóides

aumentam a resistência do organismo

  • inibem síntese dos mediadores da resposta inflamatória

  • inibe a liberação de enzimas lisossômicas

  • inibe a liberação de histamina


ações metabólicas Glicocorticóides

  • reduz a formação de prostaglandinas e leucotrienos:

  • - vasodilatação

  • -  da permeabilidade capilar = edema

  • - migração de leucócitos

  • inibem a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno

  • inibem a resposta imune mediada por células

  • suprime a produção de linfócitos

  •  produção de Interleucinas =  febre

aumentam a resistência do

organismo ao stress

ações antiinflamatórias e

supressoras da imunidade

inibe respostas necessárias

para o combate à lesões celulares

e infecções


Outros efeitos Glicocorticóides

 n° receptores -adrenérgicos no coração

 n° receptores -adrenérgicos no tec. vascular

efeitos permissivos são importantes para manutensão da pressão arterial e volume sanguíneo

função osteoclástica

maturação e síntese de surfactante no feto

síntese de colágeno nos fibroblastos

 taxa de filtração glomerular

ação moduladora sobre processos sensoriais, intelectuais e afetivos do sistema nervoso central. Cortisol se liga em ambos receptores: de glico e mineralocorticóides, nas principais áreas do cérebro


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