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FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS DO CÓRTEX ADRENAL E SUA REGULAÇÃO

FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS DO CÓRTEX ADRENAL E SUA REGULAÇÃO. O CÓRTEX ADRENAL. HISTÓRICO. Terapêutica anti-inflamatória (1949) –Glicocort. Bartholomeo Eustachius (1563) – “glandulae renis incubentes” Emil Huschke (1797) – Córtex e Medula J. Arnold – Zonas glomerulosa, fasciculada e reticular

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FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS DO CÓRTEX ADRENAL E SUA REGULAÇÃO

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Presentation Transcript

  1. FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOSDO CÓRTEX ADRENAL E SUA REGULAÇÃO

  2. O CÓRTEX ADRENAL HISTÓRICO Terapêutica anti-inflamatória (1949) –Glicocort. • Bartholomeo Eustachius (1563) – “glandulae renis incubentes” • Emil Huschke (1797) – Córtex e Medula • J. Arnold – Zonas glomerulosa, fasciculada e reticular • Thomas Addison (1849) – “O córtex adrenal e a sobrevivência • 1937 – Deoxicorticosterona • 1955 - Aldosterona • Smith – feed back negativo pelos extratos adrenais na hipófise (1937)

  3. O CÓRTEX ADRENAL HISTÓRICO • Fatores hipotalâmicos • CRH • ACTH • Natureza pulsátil e circadiana de liberação • biossíntese esteroidal (enzimas) • gens • Região de DNA • elementos que regulam a transcrição

  4. O CÓRTEX ADRENAL CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS

  5. O CÓRTEX ADRENAL Aldosterona Cortisol/Corticosterona DHEA/Androstenodiona Adr/NAdr

  6. BIOSSÍNTESE DOS HORMÔNIOS ESTEROIDAIS

  7. NÚCLEO CICLOPENTANO-PERIDROFENANTRENO C D A B

  8. CH3 CH3 CH3 CH3 C C O = = = = O O O O ---OH HO HO HO CH2OH CH2OH O O O CH2OH C O = C C HO ---OH ---OH C C = = O ---OH O O O O O CH2OH CH2OH O O HO HO C C = = =O CH O O CAMINHOS BIOSSINTÉTICOS HO COLESTEROL P-450SCC P-450C17 P-450C17 PREGNENOLONA 17-OH PREGNENOLONA DEHIDROEPIANDROSTERONA 3--HSD P-450C17 P-450C17 ANDROSTENODIONA 17-OH PROGESTERONA PROGESTERONA P-450C21 DESOXICORTICOSTERONA 11-DESOXICORTISOL • P-450SCC=(desmolase)=clivagem da cadeia lateral do colesterol (C20); P-450C11 P-450C11 • 3bHSD=3--hidroxiesteróide-desidrogenase • P-450C17=17-Hidroxilase;Ativ.liase(C17-20); • P-450C21 = 21 Hidroxilase CORTISOL CORTICOSTERONA • P-450C11 = 11 -Hidroxilase P-450C18 • P-450C18 = 18 Hidroxilase ALDOSTERONA

  9. LDL-COLESTEROL Colesterol esterase ÉSTERES DE COLESTEROL Acetil CoA SCP (+) SAP (+) desmolase (P-450SCC) Pregnenolona CORTISOL COLESTEROL Retículo endoplasmático liso 11-Desoxicortisol CORTISOL 17-OH Progesterona 17-OH Pregnenolona mitocôndria Células da camada fasciculada

  10. ALDOSTERONA LDL-COLESTEROL COLESTEROL ÉSTERES DE COLESTEROL Acetil CoA Retículo endoplasmático LISO ALDOSTERONA desmolase Desoxicorticosterona (P-450SCC) Corticosterona Pregnenolona Progesterona mitocôndria CÉLULAS GLOMERULOSAS

  11. SECREÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES

  12. Hipotálamo CRH (+) Hipófise (-) (-) ACTH (+) Estímulos neurais O Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal Cortisol Adrenais

  13. CRH Efeitos do Stress  Stress físico: traumatismos, cirurgias, queimaduras, infecção, hipoglicemia, febre, hipotensão, exercícios, exposição ao frio...  Stress mental: ansiedade Hipotálamo Intensifica o Eixo HHA ACTH CORTISOL

  14. CRH CORTISOL Adrenais Feedback Negativo dos Glicocorticóides - + Hipotálamo ESTÍMULO - - + Hipófise ACTH - +

  15. Pró-Ópio-Melanocortina (POMC) Intron B Intron A GENE EXON 1 EXON 2 EXON 3 RNAm 5’UT 3’UT REGIÃO CODIFICADA PRECURSOR POMC -LIPOTROPINA J PEPT ACTH PEPTIDEO NH2-TERMINAL PROCESSAMENTO • BAIXOS NÍVEIS DE CORTISOL • HIPOGLICEMIA ESTÍMULOS • CRH • ADH

  16. ACTH Colesterol desmolase (P-450SCC) Ações do ACTH no Córtex Adrenal R ATP AC G CORTISOL PKA AMPc mitocôndria Pregnenolona PKA a SCP (+) SAP (+) Hidrolases de Éster de Colesterol Proteína Carreadora de Esterol (SCP) Efeitos agudos Peptídeo Ativador de Esteroidogênese (SAP) Contínuo Supl. de Colest. por 2 outras fontes: • Síntese de Novo Colesterol • Captação de Lipoproteínas Plasmáticas Células das cam. fasciculada e reticular

  17. ACTH PKA PKA RNA desmolase (P-450SCC) Ações do ACTH no Córtex Adrenal R ATP AC G CORTISOL AMPc Núcleo Pregn mitoc Colest Efeitos crônicos Síntese das enzimas esteroidogênicas Síntese de outras proteínas requeridas para esteroidogênese:- • Receptor de LDL • Adrenodoxina • Proteínas Carreadoras de Esteróis (SCP) • Ciclo das Pentoses (NADPH) Células das cam. fasc. e ret.

  18. Outros Fatores Regulatórios • Angio II e PKC (-) 17 - hidroxilase • IGF I (+) formação de pregnenolona • MSHY-3 (+) colesterol-esterase • ACTH (+) Metabolismo do PIP2 (IP3 e DAG)

  19. AC H. Liberador de Corticotropina (CRH) Maior secretagogo fisiológico de ACTH; • Região amino-terminal requerida para atividade biológica; • Sintetizado por neurônios da região parvocelular no núcleo paraventricular hipotalâmico; • Axônios projetam para eminência mediana, onde CRH é secretado para o sangue portal-hipofisário; • Principais reguladores da secreção de CRH: estímulos estressantes e glicocorticóides. ACTH CRH ACTH Adeno- Hipófise AMPc POMC PKA a

  20. 15 12 9 6 3 Cortisol (ng/mL) 8 11 14 17 20 23 2 5 Horário do dia Padrões Normais de Secreção de ACTH e Cortisol Controle Multi-Hormonal da Secreção de ACTH ADH, Catecolaminas, Angio II, 5HT, OT  Secreção em pulsos: 6-9/d  Pulsos diurnos c/ maior amplitude q. noturnos Ritmo circadiano gerado pelo (NSQ), sincronizado pelo ciclo claro-escuro ambiental. Interações com o Sistema Imune Interleucinas I e II, citocinas, TNF estimulam a secreção de CRH e ACTH

  21. MECANISMO CELULAR E MOLECULAR DE AÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES

  22. O Receptor de Glicocorticóides • Membros da família de receptores nucleares e atuam diretamente como fatores de transcrição por ligação ao DNA ou indiretamente por modularem a atividade de outros fatores de transcrição. • Constituem uma cadeia polipeptídica única, bastante estável, de aproximadamente 94Kd e meia vida de 10 a 20 horas.

  23. Complexo Receptor Esteróide Inativo TAD/ID Modelo de um complexo receptor de esteróide inativo: Sr= steroid receptor S= steroid hormone hsp90= 90kDa heat shock protein hsp70= 70kDa heat shock protein p23= unique 23-kDa protein CsA= cyclosporin A Cyp40= 40kDa CsA-binding immunophilin DBD SR S Zn Zn NLS STD P23 Hsp70 hsp90 TAD= transcription activation domain ID= immune-reactive domain DBD= DNA-binding domain composed of two zinc (Z) fingers motifs NLS= nuclear localization signal STD= signal transduction domain Cyp40 CsA

  24. Regulação da Expressão do gen Receptor de Glicocorticóides • Supra-regulado = AMPc • Infra-regulado = glicocorticóides • Fator de Transcrição GRF-1 = repressor que se liga na região regulatória do gen GR, e a transcrição do gen que codifica GRF-1 parece ser up-regulada por glicocorticóides • Glicocorticóides = repressor na expressão do gen GR

  25. Zn + Domínios Funcionais do Receptor NH2 NH2 • Porção N-Terminal • TAF1 = Função de • Ativação Transcricional N-terminal TAF1 A/B  100-600 aa Domínio de Ligação ao DNA Domínio de Ligação ao DNA (DBD) DBD C  70 aa Zn + D • Porção C-Terminal • Domínio de Ligação • ao Hormônio • Formar Dímeros • Translocação Nuclear • TAF2 = Função de • Ativação Transcricional Domínio de Ligação do Hormônio (LBD) C-terminal TAF 2  250 aa E COOH COOH

  26. HOOC + + + KC Zn P NH2 N Zn Zn N Zn KC + H2N P + + COOH ˜ 34A

  27. GR* GR* GR HORMÔNIO Receptor Inativo dimerização Ligação ao DNA hsp90 GR GR hsp70 GR GR hsp59 TATA GRE hsp90 Indução e expressão de gens alvos Receptor Ativado NÚCLEO CITOPLASMA

  28. CITOPLASMA TATA GRE GR GR GR GR GR GR GR GR GR hsp90 hsp70 hsp56 Receptor inativo NÚCLEO hsp90 Ligação ao DNA CORTISOL dimerização transativação Receptor Ativado TF IIB TFIID TATA GRE Síntese protéica Altera função celular transcrição TF IIF TF IIE RNA pol. II TF IIB TFIID AAA TATA GRE Transdução

  29. Interações do Receptor de Glicocorticóides(GR) com os Elementos Responsivos aos Glicocorticóides(GRE) em genes alvos GR* GR* GR* GR* GR* GR* GRE GRE GRE GR* GR* (A) Gen alvo Gen alvo (B) (C) Gen alvo GRE GRE A GR* GR* B (D) GRE Gen alvo

  30. Potencializam a atividade transcricional do receptor Muitas proteínas interagem com o Receptor de maneira ligante (GR) dependente: CBP/p300 p 160 RIP 160 ERAP 160 • Estes coativadores estabilizam a formação do complexo DNA polimerase de pré iniciação transcricional; • Remodelam a cromatina por desestabilizar a ligação de nucleossomas na região promotora do gen.

  31. Gens alvos primários • Gens alvos secundários = Requer síntese de proteinas, modulando a atividade de outros fatores de transcrição. • GR + CBP/p300 = diferentes caminhos de sinalização em promotores de gens alvos.

  32. Gens Transcricionalmente Reprimidos por Glicocorticóides • Pró-opiomelanocortina (POMC), Prolactina, interleucina II • Mecanismos propostos: -Interferência com outros fatores de transcrição - Ação direta por se ligar a elementos responsivos negativos

  33. AÇÕES FISIOLÓGICAS DOS GLICOCORTICÓIDES

  34. Ação Permissiva • Sua presença é necessária para que ações de outros hormônios ocorram normalmente.

  35. Metabolismo de Carboidratos Os GC  [G]pl e regulam a ação da insulina por: •  mobilização de substratos p/ gliconeog (Lact, AmAc, Glicerol)   gliconeogênese •  ativ PEPCK; F1,6-BiPase; G6-Pase (enz chave da gliconeog) •  transcrição da PEPCK GC  glicose

  36. Metabolismo de Carboidratos • efeitos permissivos na gliconeogênese e glicogenólise pelo glucagon e epinefrina ( n° receptores destes horm.) •  síntese de glicogênio hepático ( glicogênio sintetase), estocando substratos para respostas agudas por agentes glicogenolíticos, tais como glucagon e epinefrina. • inibe utilização periférica da glicose

  37. Metabolismo de Proteínas CORTISOL CAPTAÇÃO Glicose e AA SÍNTESE PROTÉICA PROTEÓLISE FÍGADO aminoácidos

  38. Metabolismo Lipídico GC Sensibilidade INS Musc. Esq Tec. Adip Fígado transporte glicose Musc. Esq Tec. Adip.  Expr gên badrR.  Expr gên LHS FFA diversos tecidos exceto SNC TAG GLY Adipócito FÍGADO

  39. Resistência ao estresse e efeitos sobre as respostas inflamatória e imunológica • situações de stress: frio, calor, infecção, queimadura, hipóxia, hemorragia, traumas... HHA  CRH  ACTH  glicocorticóides aumentam a resistência do organismo • inibem síntese dos mediadores da resposta inflamatória • inibe a liberação de enzimas lisossômicas • inibe a liberação de histamina

  40. ações metabólicas • reduz a formação de prostaglandinas e leucotrienos: • - vasodilatação • -  da permeabilidade capilar = edema • - migração de leucócitos • inibem a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno • inibem a resposta imune mediada por células • suprime a produção de linfócitos •  produção de Interleucinas =  febre aumentam a resistência do organismo ao stress ações antiinflamatórias e supressoras da imunidade inibe respostas necessárias para o combate à lesões celulares e infecções

  41. Outros efeitos  n° receptores -adrenérgicos no coração  n° receptores -adrenérgicos no tec. vascular efeitos permissivos são importantes para manutensão da pressão arterial e volume sanguíneo função osteoclástica maturação e síntese de surfactante no feto síntese de colágeno nos fibroblastos  taxa de filtração glomerular ação moduladora sobre processos sensoriais, intelectuais e afetivos do sistema nervoso central. Cortisol se liga em ambos receptores: de glico e mineralocorticóides, nas principais áreas do cérebro

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