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第十一章 外用膏剂. 主讲人： 文德鉴 湖北民族学院医学院. 第十一章 外用膏剂. 第一节 概 述 第二节 软膏剂 第三节 黑膏药 第四节 橡胶膏剂 第五节 巴布膏剂、糊剂与涂膜剂 第六节 透皮贴剂. 第一节 概 述. 外用膏剂的含义、特点与分类 外用膏剂的透皮吸收机理 影响透皮吸收的因素. 一、外用膏剂的含义、特点与分类. 1. 含义：采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体近似固体的一类剂型。
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第十一章 外用膏剂 主讲人：文德鉴 湖北民族学院医学院
第十一章 外用膏剂 • 第一节 概 述 • 第二节 软膏剂 • 第三节 黑膏药 • 第四节 橡胶膏剂 • 第五节 巴布膏剂、糊剂与涂膜剂 • 第六节 透皮贴剂
第一节 概 述 • 外用膏剂的含义、特点与分类 • 外用膏剂的透皮吸收机理 • 影响透皮吸收的因素
一、外用膏剂的含义、特点与分类 • 1.含义：采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体近似固体的一类剂型。 • 2.特点：半固体制剂的共同特点是：能在较长的时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位，主要用于局部疾病的治疗，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等。 • 这些作用要求药物作用于表皮或经过表皮渗入表皮下组织，一般并不期望产生全身性作用。
3.分类 按基质及形态分为： 软膏剂(ointments) 乳膏、油膏、糊剂、眼膏剂、涂膜剂 硬膏剂(plasters) 铅硬膏 橡胶硬膏 巴布剂 透皮贴剂TDS（TTS） transdermal therapeutic systems
二、外用膏剂的经皮吸收 • 外用膏剂的经皮吸收指其中的药物通过 皮肤进入血液的过程。 • 包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。
1.皮肤的构造 表皮：可分角质层、透明层、颗粒层、棘层及基底层等。 真皮：内有毛细血管、淋巴管、神经、皮脂腺及汗腺等。 皮下脂肪组织
2.经皮吸收途径 • 完整表皮 毛囊、皮脂腺 汗腺
3.影响经皮吸收的因素 • 主要影响因素包括药物的理化性质、基质组成、给药部位的特性等 • 可用下式说明透皮吸收与因素关系： dQ／dt＝KCDA／T
皮肤条件 皮肤的用药部位 耳廓后部＞腹股沟＞颅顶盖＞脚背＞前下肢＞足底 皮肤的完整性 皮肤破损有利于药物穿透。吸收速度增大，但刺激性和毒副作用也增加 皮肤的温度和湿度 皮肤温度增加有利于药物吸收。 皮肤角质层的水合作用能增加药物吸收。
药物性质 • 既具有一定的油溶性又具有适当水溶性的药物的穿透作用最大。 • 分配系数愈大，愈有利于吸收，但高度亲油的药物可能聚积在角质层而不被吸收。 • 分子量愈大，吸收愈慢。
基质性质 • 基质的类型 • 乳剂型＞吸水性基质＞油脂＞烃类 • 水溶性基质释放快，但难吸收 • 基质对药物的亲合力 • 基质的pH • 离子型药物一般不易透过角质层 • 非离子型药物有较高的渗透性 • 基质对皮肤的水合作用
附加剂 • 表面活性剂 • 渗透促进剂
其他因素 药物浓度（C） 应用面积（A） 应用次数（n） 接触时间（t） 年龄、性别等
第二节 软膏剂 一.概述 二.软膏剂常用的基质 三.软膏剂的制备 四.外用凝胶剂 五.眼膏剂 六.软膏剂的质量评价与包装
一、概述 • 软膏剂(Ointments)是系指药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂，其中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。 • 治疗用软膏剂主要由药物、基质和附加剂组成 • 附加剂：防腐剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等，但它们的含量相对较少，主要根据需要而定。
质量要求 • 软膏剂应色泽均匀，质地细腻； • 具适当黏稠性，易涂布于皮肤或粘膜，无刺激性； • 无酸败、异臭等变质现象。
二、软膏剂的基质 • 油脂性基质 • 乳剂型基质 • 水溶性基质 • 其他基质
油脂性基质特点 • 润滑、无刺激性，保护及软化作用比其他基质强； • 油腻性较大，不易洗除，且妨碍皮肤的正常功能。 • 吸水性差与分泌液不易混合； • 对药物的释放、穿透性亦较其他基质小；
油脂性基质种类 • 油脂类：动物油、植物油、氢化植物油 • 类脂类：羊毛脂、蜂蜡、虫白蜡、鲸蜡 • 烃类：凡士林、固体石蜡、地蜡、液体石蜡 • 硅酮类：硅酮与烃类基质具有相似的物理性质，最重要的化合物是二甲基硅油（或称二甲基聚硅氧烷，Dimethylpolysiloxanes），其流动性很好，基本结构式为CH3[Si(CH3)2O]Si(CH3)2，在每个结构单元中，甲基和氧原子均和硅原子相连润滑作用好，无刺激，疏水性强，对眼有刺激，不宜用作眼膏基质
乳剂型基质 • 这类基质含有乳化剂，故易与水混溶，易于清洗。在通常情况下，为了便于取用和称量，乳化剂是以蜡状颗粒状物的形式加入的。 • 乳剂型基质分两类：W／O型－－冷霜 O／W型－－似雪花膏 • 水相+油相+乳化剂 • 乳化剂见表面活性剂
1.O/W型乳化剂 （1）一价皂 一价碱或一价有机碱与脂肪酸生成的新生皂 HLB值为15~18 处方 硬脂酸120g，单硬脂酸甘油酯35g，液体石蜡60g，凡士林10g，羊毛脂50g，三乙醇胺4g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。 乳化剂？
(2) 脂肪醇硫酸酯(钠）类 十二烷基硫酸钠 HLB值40，常用量0.5-2%，常用高级脂肪醇调节HLB值 处方 鲸蜡醇250g，白凡士林250g，十二烷基硫酸钠10g，甘油120g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。
（3）聚山梨酯(tweens)类 • HLB较大，为O/W型乳化剂 • 对粘膜刺激性小，并能与电解质配合。 • 能与某些酚类药物作用使乳剂破坏； • 与某些防腐剂络合而使之部分失去活性； • 处方 • 白凡士林120g，硬脂酸150g，甘油75g，吐温-80 30g，单硬脂酸甘油酯35g，防腐剂适量，蒸馏水加至1000g。
（4）聚氧乙烯醚的衍生物类 1.平平加O：脂肪醇聚氧乙烯醚类， HLB16.5 2.乳化剂OP：烷基酚聚氧乙烯醚类，HLB14.5 3.柔软剂SG：硬脂酸聚氧乙烯酯，HLB10
2.W/O型乳化剂 （1）多价皂 二、三价碱成脂肪酸生成的多价皂 HLB值低于6，较一价皂形成的基质更稳定 处方 硬脂酸12.5g，单硬脂酸甘油酯17g，蜂蜡5g，地蜡75g，液状石蜡410g，双硬脂酸铝10g，Ca(OH)21g，白凡士林67.7g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。
（2）脂肪酸山梨坦类（spans) 脱水山梨醇脂肪酸酯类 HLB值4.3-8.6之间 处方： 白凡士林400g，硬脂酸180g，倍半油酸山梨醇酯5g，尼泊金乙酯1g，尼泊金甲酯1g，蒸馏水加至1000g
（3）蜂蜡、胆甾醇、硬脂醇等 均为弱W/O型乳化剂 处方： 蜂蜡30g，硬脂醇30g，胆甾醇30g，白凡士林加至1000g（亲水凡士林）
水溶性基质 共同特点： • 能与水性液体混合，吸收组织渗出液； • 一般释放药物较快，无油腻性，易涂展和洗涤； • 对皮肤和粘膜无刺激性； • 润滑作用较差，易失水干涸。 • 水溶性基质使用得较多的是高、低分子量聚乙二醇（PEG）的混合物(macrogols, Carbowaxes)，其平均分子量在200~700之间，为液体，微带有特殊的嗅味。 • 一般情况下，聚乙二醇基质是聚乙二醇400与聚乙二醇4000的混合物。 甘油明胶 甘油10-20%，明胶1-3%，水70-80%
FAPG基质 • FAPG的基本处方中十八醇的含量在15%~45%，丙二醇在45%~85%，聚乙二醇在0%~15%，制品润滑，白晰，柔软，是无水的亲水性半固体，并带有珠光， • 该制剂基质的特点是： • ①无水，但具有水洗性，适于易水解的药物； • ②在皮肤上的铺展性好，粘附性好，能形成封闭的薄膜； • ③不易水解，不易酸败，主要作为类固醇药物肤轻松皮肤外用制剂的基质。
三、软膏剂的制法 • 1、研磨法（incorporation method） • 将药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，用递加法（geometric method）加入其余基质，研匀即得。 • 药物的粉碎在试验室内可用研磨或加液研磨法（levigating method）研匀。 • 此法适用于不耐热药物。常用工具是乳钵乳捧、软膏板及软膏刀，大量制备用软膏机。
熔合法（fusion method） • 先将基质加温熔化，所需温度视基质及组成不同而异，有时将高熔点熔化后，加入其他低熔点组分，这样低熔点组分可能要经受不必要的高温作用； • 最好是反过来，先加入低熔点基质再按熔点低高加入其他组分，这样，已熔化的组分可作为溶剂起到溶解高组分的作用， • 研细的药物视性质不同，或如上法研磨，或可以直接或间接溶解后逐渐加入，随加随搅拌，直至软膏冷却定形。
外用软膏的配料、灌装需在300,000级净化条件下操作，眼膏及除直肠外的腔道用软膏需在100,000级下操作。凡士林等基质需经消毒和过滤处理。软膏管灌装前需检验消毒。外用软膏的配料、灌装需在300,000级净化条件下操作，眼膏及除直肠外的腔道用软膏需在100,000级下操作。凡士林等基质需经消毒和过滤处理。软膏管灌装前需检验消毒。 • 油脂性基质的灭菌处理，可用反应罐夹套加热至150℃保持1h，起到灭菌和蒸除水分作用。 • 过滤采用多层细布抽滤或压滤方法，去除各种异物。固体药物原料可直接加入配制灌内或经气流粉碎机处理，也可加入水相或油相后再加入配制罐。
乳化法 • 一般包括熔化过程和乳化过程， • 先将水不溶性基质置水浴上于70℃~75℃熔化； • 再将药物（一般指热稳定的药物）溶于油； • 如药物易溶于水，此时则将药物水溶液在不断搅拌下缓缓加入熔化的基质中，保持此温度5~10分钟以防止熔点高的蜡先行结晶，继续搅拌至冷凝成均匀乳状半固体。
四、外用凝胶剂 • 凝胶剂(Gels)是指含有溶解状态药物的澄明或略有混浊的半固体制剂。 • 药典定义上的凝胶剂不是单指外用制剂，还包括内服的氢氧化铝凝胶、镁乳等等双相凝胶。 • 在药剂工艺中，凝胶剂则定义为具有半固体性质的聚合物网络体系，网孔中充满着的溶剂不能自由流动，而形成网络的聚合物具有一定的柔顺性，所以表现出弹性或粘弹性的半固体性质。
①纤维素类：纤维素衍生物在许多方面与天然树胶很相似，但不易受细菌或真菌的侵袭。①纤维素类：纤维素衍生物在许多方面与天然树胶很相似，但不易受细菌或真菌的侵袭。 • ②海藻酸钠：主要是由海藻酸的钠盐组成，可形成水性溶液。加入少量的可溶性钙盐后，即可形成稠厚的稳定的凝胶剂，这类钙盐可以是葡萄糖钙盐、酒石酸钙盐、枸橼酸钙盐，加入30%的枸橼酸钙可形成稳定的水溶性的凝胶基质。 • ③皂土：是硅酸铝的水化胶体，在水中不溶解，但与8~10份水混合，可形成微碱性的类似凡士林的凝胶。 • ④卡波沫(Carbomer)：卡波沫在水中分散形成浑浊的酸性溶液，加入NaOH或胺类物质（如三乙醇胺）或弱无机碱（如氨水），可中和卡波沫的酸性，诱发出其粘性形成凝胶剂。
卡波沫作为凝胶剂的特殊性质 • 卡波沫的胶凝过程的作用机制 • 第一种作用是：在酸性条件下，在聚合物链上有一小部分的羧基未和其它基团脱离而形成柔性的卷曲链。在碱性条件下，有更多的游离羧基，由于带电基团的静电排斥作用使分子伸展，使得形成的凝胶更为粘稠。随着碱性加大，阳离子对羧基的屏蔽作用降低了静电排斥作用，因而形成的凝胶又变稀。
第二种作用是：对于亲水的有机溶媒来说，使卡波沫增稠不是因为中和作用，而是这种溶剂分子与卡波沫上的羧基以氢键相连，这样溶剂分子对着聚合物定向排列而使卡波沫的刚性结构增强，而在水性系统中氢键也是存在的，但是因为水分子很小，氢键结合只存在于边缘区，所以影响了聚合物的柔性。第二种作用是：对于亲水的有机溶媒来说，使卡波沫增稠不是因为中和作用，而是这种溶剂分子与卡波沫上的羧基以氢键相连，这样溶剂分子对着聚合物定向排列而使卡波沫的刚性结构增强，而在水性系统中氢键也是存在的，但是因为水分子很小，氢键结合只存在于边缘区，所以影响了聚合物的柔性。
第三种作用是：聚合物产生交联作用，卡波沫吸水后形成溶胀的大颗粒而成凝胶。在这种情况下，如凝胶受切变应力作用可使颗粒的紧密堆积排列结构变形，在极端的剪切力作用下，聚合体就会被破坏，从而永久地降低凝胶强度。第三种作用是：聚合物产生交联作用，卡波沫吸水后形成溶胀的大颗粒而成凝胶。在这种情况下，如凝胶受切变应力作用可使颗粒的紧密堆积排列结构变形，在极端的剪切力作用下，聚合体就会被破坏，从而永久地降低凝胶强度。
五、眼膏剂 • 眼膏剂（Eye ointments）系指供眼用的灭菌半固体制剂，制备工艺与一般的软膏剂基本相同， • 眼膏剂也有油脂性、乳剂型及凝胶型基质之分，但对其原材料要求，生产工艺及贮藏条件有特殊要求。
中国药典规定，制备眼膏剂应在清洁、灭菌的环境下进行，严防微生物的污染。中国药典规定，制备眼膏剂应在清洁、灭菌的环境下进行，严防微生物的污染。 • 所用器具、容器等须用适宜的方法清洁、灭菌，油性基质应经150℃灭菌至少1小时，所用的基质应纯净、均匀、细腻，便于药物分散和吸收，易涂布于眼部，对眼部无刺激。 • 不溶性药物应通过九号筛（常用气流粉碎机或胶体磨处理），才能用其制备混悬型眼膏剂。用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或按无菌操作配制，并应按中国药典无菌检查法检查，且不得加抑菌剂或抗氧剂。
第三节 黑膏药 • 黑膏药系指药材、食用植物油与红丹炼制成膏料，摊涂于裱背材料上，供贴敷于皮肤的外用剂型。 • 特点 • 保护、封闭和治疗作用（外、内治） • 膏层较厚，作用持久 • 使用前必须预热
一、基质的原料与处理 • 植物油 • 以麻油为好 • 红丹 • 应为干燥细粉，过五号筛，防聚成颗粒 • 药料的处理
二、黑膏药的制法 • 提取药料 • 炼油（关键）:炼至“滴水成珠”。 注意：防“老”、防“嫩”、防着火。 • 下丹成膏:膏不粘手，又稠度适当。 防太嫩、过老。 • 去“火毒” • 摊涂药膏
第四节 橡胶膏剂 • 含义：指药物或药材提取物与橡胶为主的基质混合后，涂布于裱背材料上的外用剂型。 • 特点： （1）橡胶膏剂粘着力强，不预热可直接贴于皮肤。 （2）不污染衣物，携带使用方便。 （3）但膏层较薄，药效维持时间较短。 • 组成：裱背材料+膏料层+膏面覆盖物
橡胶膏剂的基质 橡胶：主要基质，具有弹性，低传热性，不透气不透水。 增黏剂：多为树脂类，常用松香。代用品：甘油松香酯、氢化松香、β－蒎烯材料等 软化剂：使生胶软化，增加可塑性，增加胶浆的柔软性和成品的耐寒性，改善胶浆的粘性。 填充剂：常用氧化锌、锌钡白（立德粉）
橡胶膏剂的制法（溶剂法） • 提取药料 • 制备胶浆：压胶、浸胶、打膏 • 涂布膏料 • 加收溶剂 • 切割加衬
