1 / 85

Composés hybrides w -Alcanol / Hydroquinone à activité neurotrophique. Synthèse et étude des propriétés physicochimique

Composés hybrides w -Alcanol / Hydroquinone à activité neurotrophique. Synthèse et étude des propriétés physicochimiques et biologiques. Mazen Hanbali. Laboratoire de Chimie Organique des Substances Naturelles Laboratoire de Physiologie Moléculaire de la Régénération Nerveuse.

marly
Download Presentation

Composés hybrides w -Alcanol / Hydroquinone à activité neurotrophique. Synthèse et étude des propriétés physicochimique

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Composés hybrides w-Alcanol / Hydroquinone à activité neurotrophique. Synthèse et étude des propriétés physicochimiques et biologiques. Mazen Hanbali Laboratoire de Chimie Organique des Substances Naturelles Laboratoire de Physiologie Moléculaire de la Régénération Nerveuse

  2. Lésions axonales du Système Nerveux Central Vieillissement de la population Neuropathies dégénératives Accident (à tout âge) Atteintes axonales irréversibles

  3. Cellules du Système Nerveux Central ∞ Les neurones ∞ Les cellules gliales : cellules de soutien Astrocytes Oligodendrocytes Microgliocytes

  4. Traitement des lésions du SNC Lésion du SNC Lésion accidentelle ou Lésion liée à une maladie neurodégénérative (Parkinson, Alzheimer) Mort neuronale / Cicatrisation gliale Réparation difficile

  5. 1 2 3 4 Lésion : * accidentelle * maladie Axone sectionné Cicatrisation Zone dégradée La lésion du SNC Neurone sain • Corps cellulaire • Cône de croissance • Axone • Terminaison nerveuse

  6. Zone dégradée La cicatrisation gliale Microgliocytes Oligodendrocytes Astrocytes Fibroblastes (matures ou précurseurs) Hyperactifs Hypertrophiés Proliférants Charpente fibreuse très dense  Sema3A  Radicaux libres  Myéline (Nogo, MAG, OMgp) Milieu hostile, non permissif et inhibiteur de la régénération

  7. La cicatrisation gliale La cicatrice gliale constitue : * Une barrière physique / mécanique * Une barrière chimique (Sema3A, myéline, radicaux libres)  Régénération axonale difficile

  8. Approche thérapeutique

  9. Approche thérapeutique ∞ Neurorégénération * Limiter la mort neuronale * Promouvoir la croissance et la régénération  Facteurs de croissance naturels ∞ Neuroprotection * Réduire l’inflammation  Anti-inflammatoires/antioxydants

  10. Neurorégénération ∞ Facteurs Neurotrophiques * Développement du SNC * Différenciation des cellules souches neurales * Maturation des cellules nerveuses Inconvénients : * Instables * Faible biodisponibilité * Hydrophiles  Ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique

  11. Neurorégénération ∞ Facteurs Neurotrophiques de Substitution * Mimétiques des facteurs naturels * Lipophiles Traversent la barrière hémato-encéphalique

  12. Neurorégénération Composé lipidique neurotrophique n-hexacosanol • Origine : Hygrophila erecta • Cicatrisation cutanée • Propriétés neurorégénératives • Longueur chaîne + fonction alcool

  13. Neuroprotection  Neutraliser les radicaux libres Premiers acteurs cellulaires de la cicatrisation : les microgliocytes Activation : • Structure macrophage-like • Prolifération • Hyperactivité • Sécrétion de radicaux libres et cytokines pro-inflammatoires (TNFa)

  14. ( )n OH Noyau ( )n OH Objectifs du laboratoire Noyau Régénération cellulaire Neuroprotection  Composés agissant sur environnement oxydant

  15. Neuroprotection • Composés antioxydants intervenant dans les processus inflammatoires : Vitamine E Coenzyme Q

  16. Précédents travaux TFA12 * antioxydant * modulateur de l’activité microgliale :  TNFa  Réduction de l’inflammation  NO 

  17. Quinol Fatty Alcohols Coenzyme Q n-hexacosanol R = -Me -H Quinol Fatty Alcohols QFA

  18. Plan de l’exposé ∞ Introduction ∞ Synthèse chimique des QFA * Synthèse des QFA C-alkylés * Synthèse des QFA N/O-alkylés ∞ Résultats physicochimiques et biologiques ∞ Synthèse supportée du QFA15 ∞ Conclusion générale et perspectives

  19. Plan de l’exposé ∞ Introduction ∞ Synthèse chimique des QFA * Synthèse des QFA C-alkylés * Synthèse des QFA N/O-alkylés ∞ Résultats physicochimiques et biologiques ∞ Synthèse supportée du QFA15 ∞ Conclusion générale et perspectives

  20. Synthèse des QFA C-alkylés n = 12 à 18 R = -H ou –OMe GP: Groupement protecteur

  21. Synthèse des QFA C-alkylés ∞ Synthèse des chaînes n = 12, 14, 15, 16, 18

  22. Synthèse des QFA C-alkylés ∞ Synthèse des arylbromures

  23. Synthèse des QFA C-alkylés ∞ Synthèse des arylbromures

  24. Couplage de Sonogashira Synthèse des QFA C-alkylés

  25. Couplage de Sonogashira Synthèse des QFA C-alkylés

  26. Couplage de Sonogashira Synthèse des QFA C-alkylés

  27. Couplage de Sonogashira Synthèse des QFA C-alkylés * Alami et coll. Tetrahedron Lett.,1993

  28. Couplage de Sonogashira Synthèse des QFA C-alkylés * Alami et coll. Tetrahedron Lett.,1993

  29. Synthèse des QFA C-alkylés ∞ Synthèse des QFA n = 12, 14, 15, 16, 18

  30. Synthèse des QFA C-alkylés

  31. Synthèse des QFA C-alkylés

  32. Synthèse des QFA C-alkylés

  33. Plan de l’exposé ∞ Introduction ∞ Synthèse chimique des QFA * Synthèse des QFA C-alkylés * Synthèse des QFA N/O-alkylés ∞ Résultats physicochimiques et biologiques ∞ Synthèse supportée du QFA15 ∞ Conclusion générale et perspectives

  34. Synthèse des QFA N/O-alkylés  Étude de l’importance de la liaison C-C X = NH ou O n = 10, 12, 14, 16 n = 10, 12, 14, 16 R = H ou TBDMS X = NH2 ou OH

  35. Synthèse des QFA N/O-alkylés ∞ Synthèse des chaînes

  36. Synthèse des QFA N/O-alkylés ∞ Synthèse des QFA N-alkylés N-QFA n = 10, 12, 14, 16

  37. Synthèse des QFA N/O-alkylés ∞ Synthèse des QFA O-alkylés O-QFA n = 10, 12, 14, 16

  38. Synthèse des QFA N/O-alkylés

  39. Synthèse des QFA N/O-alkylés

  40. Conclusion Q3FA Q4FA QFA n = 12, 14, 15, 16, 18 O-QFA N-QFA m = 10, 12, 14, 16

  41. Plan de l’exposé ∞ Introduction ∞ Synthèse chimique des QFA * Synthèse des QFA C-alkylés * Synthèse des QFA N/O-alkylés ∞ Études physicochimiques et biologiques ∞ Synthèse supportée du QFA15 ∞ Conclusion générale et perspectives

  42. Capacité antioxydante des QFA ∞ Déméthylation R = -OH/-CH3  QFA : testés sous leur forme méthylée et déméthylée  Autres : testés sous leur forme méthylée

  43. Test au DPPH * (2,2’-di(4-tert-octylphényl)-1-picrylhydrazyl)  Radical stabilisé  D.O. à 517 nm * Molécule antioxydante  Réduction DPPH * D.O. à 517 nm  * IC50 : diminution de 50% du DPPH initial

  44. Trolox® X = -CH2, -NH, -O dmQFA dmQFA16c Test au DPPH ∞ Résultats obtenus :

  45. Test au DPPH * Première indication de l’activité antioxydante de nos produits  Test DPPH peu concluant • DPPH radical encombré • Non présent dans SNC  Test avec radicaux oxygénés

  46. * L’ABTS est oxydé en présence de radicaux hydroxyles * Réaction de Fenton Test à l’ABTS * Molécule anti-oxydante  compétition pour les radicaux hydroxyles * D.O. à 405 nm IC50 : diminution de 50% de l’ABTS•+formé

  47. Capacité antioxydante des QFA Trolox®

  48. QFA Q3FA Q4FA QFA16c Capacité antioxydante des QFA nd : IC50 non atteinte

  49. dmQFA dmQFA16c Capacité antioxydante des QFA nd : IC50 non atteinte

  50. O-QFA N-QFA Capacité antioxydante des QFA nd : IC50 non atteinte

More Related