Макролиды при лечении ИНДП: взгляд клинициста

1. Макролиды при лечении ИНДП:взгляд клинициста РостГМУ, к.м.н. Дятчина Л.И.

2. Инфекции нижних дыхательных путей • Термин ИНДП – остро развившееся заболевание (не более 21 дня), основным проявлением которого является кашель в сочетании с одним из симптомов поражения дыхательных путей (одышка, продукция мокроты, хрипы, боль в грудной клетке) при отсутствии диагностической альтернативы (синусит, бронхиальная астма и др.) Согласительные рекомендации European Respiratory Society-ERS и European Society of Clinical Microbiology and Infection Diseases – ESCMID, 2005 г

3. Спектр ИНДП • Острый бронхит • Обострение хронического бронхита • Пневмония • Обострение ХОБЛ • Грипп • Бронхоэктатическая болезнь Согласительные рекомендации ERS/ESCMID, 2005 г

4. Проблемы лечения ИНДП • Более 50% ИНДП имеют вирусное происхождение. • При остром бронхите частота назначения антибиотиков - 70-90%. • Селекция и распространение устойчивых к антибиотикам штаммов основных бактериальных возбудителей (пневмококков, гемофильной палочки, моракселл).

5. Актуальные возбудители ИНДП • Eжегодно в России число заболевших превышает 1,5 млн. человек. • Наиболее частые возбудители ИНДП у взрослых амбулаторных пациентов – S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenziae H.Influenzae до 10% "Атипичные" возбудители 30-40% S.pneumoniae 20-60% Другие 15%

6. Эрадикация – основная цель антибиотикотерапиипри ИНДП

7. Условия надежной эрадикации возбудителей ИНДП • Высокая эффективность антибиотика в отношении основных респираторных патогенов - S. Pneumoniae, H. influenziae, Moraxella catarrhalis, атипичные возбудители. • Учет уровня приобретенной резистентности. • Создание высоких концентраций антибиотика в очаге инфекции (max концентрация в межклеточном пространстве – бета-лактамы, внутриклеточная -макролиды). • Поддержание подавляющей рост бактерий концентрации в течение необходимого времени.

8. Группы антибиотиков, активные в отношении респираторных патогенов • Пенициллины. • Цефалоспорины. • Макролиды. • Антипневмококковые фторхинолоны.

9. Возможности антибактериальной терапии ИНДП • Бета-лактамыНовые ФХ • S.pneumoniae • H.influenzae • М.cattaralis • Атипичные • МакролидыЦипрофлоксацин

10. Каким требованиям должен соответствовать антибиотик? • Доказанная клиническая эффективность. • Спектр активности и уровень приобретенной резистентности с учетом данных локального микробиологического мониторинга. • Безопасность. • Стоимость. С.В.Сидоренко, С.В.Яковлев, 2003

11. Глобальная возрастающая резистентность S.Pneumoniae к бета-лактамам • Перекрестная устойчивость к Пен. и ЦСI-II, а также макролидам, что сопровождается бактериемией S.pneumoniae и снижением эффективности терапии. • (Garau, 5th ICMASKO 2000) • Устойчивость к антипневмококковымфторхинолонам<1%.

12. Частота (%) умереннорезистентных и резистентных S.Pneumoniae(2007-2009 гг.) Число штаммов – 715 (ПеГАС-III) 16,6 - Умереннорезистентные штаммы 22,4 - Резистентные штаммы 21,5 3,1 2,1 7,1 9,1 5,7 6,4 5,3 0 1,6 0,9 1,0 Хлорамфеникол Клиндамицин Азитромицин Ко-тримоксазол Амоксициллин/ клавуланат Кларитромицин Пенициллин Спирамицин Цефтриаксон Левофлоксацин Тетрациклин Амоксициллин НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, 2010

13. Динамика резистентности S.pneumoniae к азитромицину в 1999-2009г. в рамках исследования ПеГАС-III 8,1 6,4 7,3 n =791 n = 715 Резистентность пневмококков к Сумамеду на сегодняшний день не имеет клинического значенияи существенно не изменилась с 1999 г. НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, 2010

14. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ S.pneumoniaeИ H.influenzae в РОССИИ: ДАННЫЕ IN VITRO S.pneumoniaeH.influenzaeКласс антибиотиков (% Р+ У/Р штаммов)1 (% Р штаммов)2 Ко-тримоксазол 31 16 Тетрациклины 28 6 Пенициллины 10 5 Хлорамфеникол 9 5 Макролиды63-6 (У/Р) Линкосамиды 3 - Цефалоспорины 0,2 0,5 «Респираторные» фторхинолоны 0 НД 1Kozlov R.e.a. Abstract P492. 13th ECCMID, 20032www.antibiotic.ru/ab/007-11.shtml

15. Фармакодинамические критерии эрадикации основных респираторных патогенов в РФ • В отношении пневмококков, гемофильной палочки – амоксициллин, защищенные пенициллины, ЦФ II и III поколения, макролиды (кларитромицин, азитромицин) и «респираторные» ФХ. • Низкая чувствительность к доксициклину (67%), ко-тримоксазолу (57%). Козлов Р.С.,Богданович Т.М., 2002 г.

16. Классификация макролидовв зависимости от числа атомов углерода в молекуле макроциклического лактонного кольца 14-членные 15-членные 16-членные Эритромицин Кларитромицин Рокситромицин Азитромицин Спирамицин Джозамицин Мидекамицин • Спектр макролидов включает основные респираторные патогены: • Грамположительные кокки: S.pneumoniae, S.pyogenes, Staphylococcus • Анаэробные кокки • Грамотрицательные кокки: M.catarrhalis • Грамотрицательные палочки: H.influenzae • Атипичные возбудители: Clamydophila pneumoniae ,Mycoplasma pneumoniae , Legionella pneumophila

17. АКТИВНОСТЬ МАКРОЛИДОВ IN VITRO*(МПК90*,мг/л) Dorca et al., 2004

18. Макролиды - доставка к месту инфекции А А А А А А А А А Абсорбция фагоцитами Миграция нейтрофилов к месту инфекции А А А А Высвобождение из фагоцитов в месте инфекции

19. Уникальная тканевая направленность азитромицина *тканевая/сывороточнаяконцентрация Перенос Сумамеда клетками – транспортерами (макрофагами, нейтрофилами) в очаг инфекции Amsden, 2002 (сводные данные)

20. Азитромицин (Сумамед): высокая концентрация в инфицированной ткани 30 Неинфицированная ткань Инфицированная ткань 25 20 4 Концентрация Сумамеда (мг/л) 3 2 1 0 Мышечный абсцесс Модель пневмонии Модель абсцесса кожи Streptococcus pyogenes Staphilococcus aureus Streptococcus pneumoniae

21. ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ВЫБОР МАКРОЛИДОВ ПРИ ИНДП • Активность в отношении респираторных возбудителей Грам(+) кокки (S.pneumoniae,S.pyogenes) Атипичные микроорганизмы Грам(-) бактерии (H.influenzae, M.catarrhalis) -азитромицин • Создание высоких концентраций М. в миндалинах, ткани легких , бронхиальном секрете - «тканевые антибиотики». • Макролиды растворяют биопленки, которые образует БГСА на поверхности миндалин, способствуя их уничтожению. • Наличие уникальных неантимикробных эффектов (противовоспалительного, иммуномодулирующего, мукорегулирующего). • Препараты выбора при наличии аллергии на бета-лактамы.

22. Почему лечение пенициллинами бывает неэффективно? Макролиды разрушают биопленку и уничтожает возбудителей внутри клетки биопленка клетки, пораженные инфекцией

23. Неантимикробные эффекты макролидов • Противовоспалительный (подавляют образование высокоактивных соединений кислорода –NO, повреждающих клетки и ткани, провоспалительныхцитокининов - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли и стимулирует противовоспалительные цитокинины - ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10). • Иммуномодулирующий эффект – накопление в полиморфоядерных лейкоцитах, усиление фагоцитоза. • Мукорегулирующее действие (для азитромицина)-уменьшают гиперреактивность бронхов –угнетение высвобождения ацетилхолина. • Обладают ПАЭ ( в отношении пневмококков до 4 час.,MSSA/OSSA стафилококка, легионелл и моракселл) исубМПК-эффектом (утрата адгезивных свойств - S.aureus, стрептококки, Р. aeruginosa, Stenotrophomonas malt. )

24. Сравнительная характеристика макролидов (на основании USP DI, NSSCLS) Эритромицин Джозамицин Кларитромицин Азитромицин Активность против H. influenza - - ++ +++ ++++ +++ +++ + Лекарственные взаимодействия Побочные эффекты 13-32% 8-13% 16-29% 4-9% 1 раз в сутки 4 раза в сутки 3 раза в сутки 2 раза в сутки Дозирование

25. Показания к антибиотикотерапии ИНДП в амбулаторных условиях • Подозреваемая/диагностированная пневмония. • Обострение ХОБЛ (усиление одышки, увеличение количества отделяемой мокроты, гнойный характер мокроты). • Обострение ХОБЛ у пациентов с тяжелым течением заболевания. • Лихорадка у пациентов старше 75 лет. • Наличие сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, инсулинозависимый СД, выраженные неврологические расстройства). Согласительные рекомендации ERS /ESCMID, 2005 г

26. ВП: Рекомендации по лечению амбулаторных пациентов (2010 г.) • I группа: возраст <60 лет без СП, не принимаюших за последние 3 мес . АМП≥2 дней • Амоксициллин • Макролид ** • IIгруппа: возраст >60 лет и/или СП*, АМП ≥2 дней за последние 3 месяца • Амоксициллин/клавуланат± макролид внутрь • Амоксициллин/сульбактамвнутрь ± макролидвнутрь • Респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) внутрь • * ХОБЛ, СН, ХПН, цирроз печени, диабет, алкоголизм, наркоманы • ** Назначаются макролиды с улучшенными ф\к характеристиками

27. Высокая эффективность азитромицина при лечении нетяжелой ВБП Азитромицин, 500 мг 1 раз в день, 3 дня 90% Левофлоксацин, 500 мг, 1 раз в сутки, 7 дней 94% Лекарственные средства Азитромицин, 500 мг 1 раз в день, 3 дня 93% % Кларитромицин, 1,0 г, 1 раз в сутки, 7 дней 95% Прием азитромицина столь же эффективен как 7-10-дневный прием левофлоксацина1 и кларитромицина2 • D'Ignazio J, Camere MA, Lewis DE, Jorgensen D, Breen JD. Novel, single-dose microsphere formulation of azithromycin versus 7-day levofloxacin therapy for treatment of mild to moderate community-acquired pneumonia in adults. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; Vol. 49, No.10: 4035-4041 • Drehobl MA, Salvo MC, Lewis DE, Breen JD. Single-dose azitromycin microspheres vs clarithromycin extended release for the treatment of mild-to-moderate community acquired pneumonia in adults. Chest 2005; 128: 2230-2237 9

28. Рекомендации по лечению тяжелой ВП (IDSA 2000-2003; ATS 2001; BTS 2001; Россия 2010) • ЦефалоспоринIII-IV в/в Амоксициллин/клавуланат в/в + макролидв/в Эртапенемв/в • Респираторный ФХ(левофлоксацин, моксифлоксацин) в\в + цефотаксим, цефтриаксон в/в • (Fogarty C. e.a. Clin Infect Dis 2004;38(S1):16-23 • Welte T. e.a. Clin Infect Dis2005;41:1697-705)

29. Эффективность режимов АБТ ВП в зависимости от тяжести заболевания Костина С.А., Яковлев С.В. Антибиотики и химиотерапия 2006; №11

30. Цефтриаксон/цефуроксимаксетил +/- макролид Левофлоксацин n-226 % 100 96 90 85 75 * p < 0.05 50 25 0 Микробиологическая эффективность Клиническая эффективность Нежелательные явления Эффективность/безопасность антибактериальной терапиипри тяжелой ВП n-230 98* 8,5 5,8 • Одинаковая клиническая эффективность • Одинаковая бактериологическая эффективность • Одинаковая 28-дневная летальность File et al., 1997

31. Эффективность антибактериальной терапии при «атипичной» пневмонии • Легионеллезная пневмония (Yu et al., 2001): • клиническая эффективность - 92,2% / 88,9%1 • микробиологическая эффективность - 100% / 88,6%1 • Тяжелая хламидийная пневмония(Hammerschlag et al., 2001): • клиническая эффективность – 87% / 82%2 • микробиологическая эффективность – 83% / 67%2 1 – нетяжелая/тяжелая пневмония 2 – LEV vs. CLA или ERI + CFT или AMO/CLA

32. Антибактериальная терапия бронхита • I группа – простой (катаральный) ХБ • < 60 лет, нет сопутствующей патологии, ОФВ1 >50% • АмоксициллинДоксициклин • Макролиды • (азитромицин; кларитромицин) • II группа – осложненный ХБ • >60 лет и/или ко-патология и/или частые обострения (более 3 в год) и/или ОФВ1<50% • Амоксициллин/клавуланат • Респираторные фторхинолоны

33. Клиническая и бактериологическая эффективность макролидов и левофлоксацинапри обострении ХОБЛ • Клинический эффект: • Левофлоксацин - 82.8% • Кларитромицин - 79.8% • Эрадикация • Левофлоксацин - 96.0% • Кларитромицин - 81.7% (P<0.0001) • Средняя продолжительность ремиссии • Левофлоксацин - 95 дней (46-131) • Кларитромицин - 84 дня (51-129). • Одинаковая клиническая эффективность • Одинаковая средняя продолжительность ремиссии

34. ИНДП: «респираторные» фторхинолоныvs. стандартная терапия «Респираторные» фторхинолоны (IDSA, 2000; CIDS/CTS, 2000) -Лактамы, макролиды (CDC, 2000; BTS, 2001) Или… или… (ATS, 2001;IDSA, 2003)

35. НЕСОБЛЮДЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ В мире: Каждый третий пациент В России: Каждый ВТОРОЙ пациент • Данные исследования компании Romir

36. Чем длиннее курс приема, тем хуже пациенты соблюдают его Пенициллин: 10-дневный курс лечения Bergman et al., New Eng J Med, 1963; 268: 1334-8

37. Эффективность лечения в зависимости от соблюдения назначенного курса терапии Если пациенты приняли <80% назначенного курса АБ, эффективность лечения снижается до 59% Пациенты, принявшие ≤80% назначенного курса Anastasio GD, Little JM, Robinson MD, Peticce YL, Leitch BB, Norton JH. Impact of compliance and side effects on the clinical outcome of patients, treated with oral erythromycin. Pharmacotherapy 1994; 14: 229-234.

38. Высокая доза и короткий курс позволяют снизить антибиотикорезистентность %пациентов-носителей S.pneumoniae,устойчивых к пенициллину Короткий курс, высокая доза Стандартный режим дозирования Schrag et al., 2001

39. КОМПЛАЕНС Общее количество доз антибиотиков, необходимых для проведения курса лечения Азитромицин N=3 Кларитромицин Спирамицин Рокситромицин Джозамицин N=20 Мидекамицин Амоксициллин клавулановая кислота N=30 Когда антибактериальные препараты имеют равную клиническую эффективность, выбор следует остановить на том антибиотике, который имеет более простой и легкий режим дозирования

40. Благодарю за внимание!