Hormonska kontracepcija treće generacije – prednosti i rizici

1. Hormonska kontracepcija treće generacije – prednosti i rizici prof. dr. sc. Branko Radaković Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu VIII hrvatski kongres o ginekološkoj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi, Brijuni 2011.

2. Novynette – 20 µg EE+150µg desogestrela • Lindynette20-20 µg EE+75µg gestodena • Lindynette30- 30 µg EE+75µg gestodena - u svijetu od 1988 god. - u Poljskoj od 1996 god. - u Hrvatskoj od 2010 god.

3. Hormonska oralna kontracepcija treće generacije s niskim dozama hormona: - EE- 20 i 30 µg - 3. generaciju gestagena * desogestrel (DSG), 150 µg * gestoden (GSD), 75 µg

4. Promjena u percepciji hormonske kontracepcije • 1960. godine • Dobar kontracepcijski učinak • Rizici i nuspojave manji od rizika • pobačaja i trudnoće • 2011. godine • Kontracepcijski učinak • Rizici i nuspojave se slabo toleriraju • Dodatni nekontracepcijski benefiti

5. Duži period potrebe za kontracepcijom: sloboda u kontroli plodnosti 1. 2. 3. dob dijete dijete dijete OHK 6-8 g. 1965. 20 30 40 godine ? 1. dijete OHK OHK OHK dob 2010.* 20 30 40 godine * Potreba za OHK - 20-30 g.

6. Individualiziran odabir OHK RH 14 EU 20-25 raznovrsnost preparata * doza estrogena * vrsta gestagena farmakodinamika tkivno specifičan odgovor Nuspojava Suradljivost Individualan odabir preparata zato je neophodna dostupnost više vrsta OHK

7. Hormonska kontracepcija: nuspojave steroidnih sastojaka Estrogeni Gestageni - progestageni • Glavobolja • Mastodinija • Napuhnutost • Edemi • Porast TT • Glavobolja • Napuhnutost • Mastodinija • Promjena raspoloženja • Svrbež • Promjena TT • Akne Speroff, 2005.

8. Povijest oralne hormonske kontracepciji • Snižavanje doze estrogena • Stvaranje novih učinkovitijih i sigurnijih gestagena

9. Promjene u dozi estrogena (EE) Uvođenje gestagena sa snažnim gonadotropnim djelovanjem 80+ + pilule s mestranolom

10. Što se postiglo snižavanjem doze? • Manji rizik VTE • s 50μg na 30µg – rizik VTE ↓17% • s 30µg na 20µg – rizik VTE ↓18% • Manje nus-pojava povezanih s estrogenskom sastavnicom Lidegaard Ø i sur. BMJ 2009;339:b2890 Van Hylckama V i sur. BMJ 2009;339:b2921 Gallo MF. CochraneDatabaseSystRev., 2011

11. Potencijalni nedostaci ultra-niske doze EE • Niske vrijednosti estrogena u cirkulaciji: • suhoća rodnice i dispareunija • slabija stimulacije SHBG – potencijalni nedostatak u liječenju akni • manji vršak koštane mase u adolescentica ??? • Znaci dominacije, odnosno viška gestagena: • umor, letargija, depresija • promjene apetita • smanjenje tkiva dojki • monilijski vaginitis • hipomenoreja • gubitak kose difuznog tipa • androgeni gestageni: akne, masna kose

12. Gestageni treće generacije

13. Jakost gestagena treće generacije Svi su gestagenipuno aktivniji od prirodnog progesterona Gestodene (GSD) je najpotentniji od svih gestagena Lemus AE, et al. J.Endocrinol. 2000 Jun;165(3):693-702

14. Bioraspoloživost

15. Učinak na ovulaciju i endometrij Inhibicija ovulacije (OID – doza koja inhibira ovulaciju) Luteomimetička aktivnost (TFD – doza, potrebna da transformira endometrij od proliferacije do sekrecijske faze)

16. Inhibicija ovulacije 2000 mkg DRSP = 60 mkg DSG = 60 mkg LNG = 40 Mkg GSD

17. Učinak na endometrij progestine

18. Aktivnost prema progesteronskim i androgenim receptorima • Biološki odgovor androgenih receptora na različite gestagene: • agonisti(androgeni)NET, LNG, GSD, DSG, NGS • antagonistii(antiandrogeni) CPA, CMA, DNG, DRSP • neutralni(bez kliničkog učinka)

19. Afinitet za SHBG: free-T/gestageni treće generacije Gestageni treće generacije imaju niži afinitet vezivanja na SHBG od free-T. Što je ta sposobnost gestagena manja, veća količina free-T će se vezati na SHBG i biti će manje free-T u cirkulaciji. DSG ima manju sposobnost vezanja na SHBG od GSD.

20. Antiandrogeni učinak OCŠto je važno znati ? Doze EE Oralno primijenjen EE potiče stvaranje SHBG u jetri. Više doze EE- viša razina SHBG u serumu. Testosteron iz cirkulacije (free-T) kada se veže na SHBG postaje inaktivan i ne može se vezati na ciljne organe. Različita su obilježja gestagena: • Biološki odgovor androgenih receptora na gestagene :CPA, DNG, DRSP, CMA imaju antagonostički (antiandrogeni) učinak. • Učinak gestagenana sintezu androgena. NET, LNG, NGM, DSG, GSDuzrokuju jako smanjenje sinteze androgena jajnika i stvaranja androgenih prekursora u NŽ. • Selectivity index (značajan kodNET, LNG, NGM, DSG, GSD). • Afinitet gestagenaza SHBG.Važan je afinitet za vezivanje na SHBG u odnosu na free-T. Uz gestagen koji ima manju sposobnost vezanja na SHBG veća količina free-T će biti vezana na SHBG, manje free-T u cirkulaciji.

21. Zaključak: na antiandrogeni učinak OC utječu obje komponente - EE i gestageni • Svi moderni OC koji sadrže EE imaju niži ili viši (ovisno o dozi EE) pozitivni učinak na kožu. EE potiče pojačano stvaranje SHBG u jetri(SHBG učinak). • OC koji sadrže CPA, DNG, DRSP, CMA imaju antiandrogeni učinak zbog antagonističkog djelovanja na androgene receptore. • OC koji sadrže NET,LNG, NGM,DSG,GSD uzrokuju snažno smanjenje sinteze androgena u jajniku i smanjenje stvaranja androgenih prekursora u NŽ. Visoki selectivityindeks (SI) DSG i GSD im daje prednost u odnosu na druge gestagenes agonističkim učinkom na androgene receptore.

22. Kontraceptivi koji sadrže 150µg desogestrela + 20µgetinilestradiola i njihov utjecaj na seboreju i akne Tri ispitivanja: 1. Katz HI i sur., Effect of a desogestrel-containing oral contraceptive on the skin [Utjecaj oralnih kontraceptiva koji sadržedesogestrel na kožu], Eur J Contrac RHC, 2000;5:248-55. 2. Prilepskaya VN i sur., Effects of a phasic oral contraceptive containing desogestrel on facial seborrhea and acne (Utjecaj faznih oralnih kontraceptiva koji sadržedesogestrelna akne i seboreju lica), Contraception, 2003;68:239-245. 3. Winkler UH i sur., Cycle control, quality of life and acne with two low-dose oral contraceptives containing 20µg ethinylestradiol (Regulacija ciklusa, kvaliteta života i utjecaj na akne dvaju oralnih kontraceptiva koji sadrže 20µgetinilestradiola),Contraception, 2004;69:469-76.

23. Katz HI i sur. Utjecaj oralnih kontraceptiva koji sadržedesogestrel na kožu - Eur J Contrac RHC, 2000;5:248-55. Dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano placebom: jedna skupina (41)nasumce odabranih ispitanica dobivala je DSG/EE kontraceptive, dok je druga skupina(41) iste dobi, broja porođaja, BMI i rasedobivala placebo. Šestciklusa. Seboreja je procjenjivana pomoćuSebutape®. Razlika između žena koje su uzimale DSG/EE i kontrolne skupine s obzirom na reduciranje stvaranje sebuma

24. Prilepskaya VN et all, Utjecaj faznih oralnih kontraceptiva koji sadržedesogestrelna akne i seboreju lica- Contraception, 2003;68:239-245. Otvoreno, bicentrično ispitivanje bez kontrolne skupine; 60 zdravih ispitanica iz Rusije u dobi od 18 do 30 godina. Šestciklusa. Seboreja je procjenjivana pomoću Sebutape®. Akne su procjenjivane brojanjem lezija (na tipičnim lokalizacijama). %

25. Winkler UH i sur. Regulacija ciklusa, kvaliteta života i utjecaj na akne dvaju oralnih kontraceptiva koji sadrže 20µgetinilestradiola - Contraception, 2004;69:469-76. Otvoreno, komparativno, randomiziranomulticentrično ispitivanje provedeno u Njemačkoj i Nizozemskoj. 404 ispitanice na 20EE/150DSG i 384 ispitanice na 20EE/100LNG.Šest ciklusa. ZAKLJUČCI: Primjenom20EE/150DSG ostvarena je bolja regulacija ciklusa nego s 20EE/100LNG uz manji broj prekida primjene... U ispitanica koje su uzimale 20EE/150 DSG zabilježen je manji broj akni.

26. Jedini stvarni rizik OC – VTE

27. Gestageni treće generacije – veći rizik VTE ?! • Danska kohortna studija – OC i RR za VTE • nacionalni registar : 1995 – 2005. • 10.4 milijuna žena/g i 3.3 milijuna ž/g korisnica HK • U komparaciji s LNG: • RR Drospirenon 1.6 • RR Desogestrel 1.8 • RR Gestoden 1.9 • RR Cyproteron acetat 1.9 Lidegaard O. Hormonal contraception and risk of venous thromoboembolism: national follow up study. BMJ 2009;339:b2890.

28. Zamjerke Danske kohortne studije • Rizik VTE smanjuje se s trajanjem korištenja • LNG na tržištu od 1970, analiza od 1995 • VTE se dogodile ranije prije početka studije • Na LNG ostali samo zadovoljni korisnici • 22% svih LNG korisnika starteri • Korisnici novih gestagena – svi starteri • Nisu uspoređeni dugotrajni korisnici s dugotrajnim korisnicima, starteri sa starterima

29. Zamjerke Danske kohortne studije • Confounder – drugi rizični čimbenici nisu analizirani: • BMI - nije analiziran • DRSP i CPA – propisuju debljima i PCOS • Danska se nacija progresivno deblja zadnjih godina uz istovremeni pad u propisivanju LNG i porast propisivanja novih gestagena • Obiteljska anamneza – nije analizirana • Utjecaj medija: • 2 smrti 2002 u Danskoj i Nizozemskoj • Nakon toga “revna” dijagnostika VTE uz OC, u prethodnom periodu pažnja manje obraćana

30. Reanaliza Danske i Nizozemske studije • Povišen rizik VTE odnosi se na svu OC - neovisan je o tipu gestagena • Rizik VTE uz OC u apsolutnim brojkama je mali • Ovisi o: • dozi estrogena • trajanju primjene Shapiro S, Dinger J. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: a review of two recently published studies. J Fam Plann Reprod Health Care. 2010 Jan;36(1):33-8.

31. Kvaliteta života žena koje koriste Novynette srednje vrijednosti 3 3,5 4 4,5 psihičko stanje raspoloženje posao/škola kućni poslovi društveni odnosi obiteljski odnosi na početku slobodne aktivnosti na kraju svakodnevni život spolni život sadašnje stanje vid opće stanje osjećaj sreće razlike statistički značajne p<0,0001 Diergarten et al. Gynecol Endocrinol 2000;14 (Suppl 2): 196, P114

32. Obilježja treće generacije gestagena • Visoka kontracepcijska učinkovitost u niskim dozama • Dobra kontrola ciklusa zbog visoke luteomimetičke aktivnosti • Visoki selektivni indeks (visoki afinitet prema P4-rp., a niski ili niži afinitet za A-rp.) • Slabiji androgeni učinak • Dobar učinak na lipoproteine (zbog nižeg androgenog učinka), povisuje razinu HDL, snizuje LDL - Zaštita KVS – bolji izbor u starijoj dobi ili kod poremećenog lipidograma. Speroff, A clinical guide for contraception, 5th ed. 2011.

33. Zaključak • OC treće generacije: • niske doze hormona - smanjeni rizici • sigurna primjena – dugogodišnje iskustvo • visoka kontracepcijska učinkovitost – kvalitetni i jaki gestageni • dobra regulacija ciklusa – dobar gestageniluteomimetički učinak • malen postotak neželjenih nuspojava • neutralan učinak na tjelesnu masu • dobar učinak na kožu (akne,seboreja) – visoki SI • pozitivan učinak na kvalitetu života žene

34. Preporuke za odabir KOHK 3. generacije • Kontracepcija – vrlo niski (20 µg) ili niski (30 µg) EE + najpotentniji gestageni (DSG ili GSD) – prvi izbor! Dugogodišnje iskustvo !!! • NOVYNETTE ili LINDYNETTE 20 • Kontracepcija + kontrola ciklusa – niže (20 µg) ili više (30 µg) doze EE + potentni gestagen za transformaciju endometrija (DSG ili GSD) • NOVYNETTE ili LINDYNETTE 30 • Kontracepcija + hiperandrogeni poremećaj - niže (20 µg) ili više (30 µg) doze EE + gestagen s jačim antiandrogenim učinkom (DSG ili GSD) • NOVYNETTE ili LINDYNETTE 30 • Kontracepcija ili endometrioza – niže doze EE (20 µg) + progestagen s visokom moći transformacije endometrija ( GSD ili DSG) • NOVYNETTE ili LINDYNETTE 20 • Kontracepcija + dobar libido (inertniji DSG) – NOVYNETTE • Kontracepcija + slabiji libido – (aktivniji GSD – A-rp.) – LINDYNETTE 20

35. OC treće generacije • Namijenjeni su ženama: • Koje žele učinkovitu i sigurnu kontracepciju, bez rizika • Starije dobi, bez dodatnih rizika, s poremećajem lipidograma • Koje imaju endometriozu • Koje imaju kožne promjene (akne, masna koža i kosa) • S poremećajem ciklusa uz druge OC • S slabijim libidom uz druge OC